Úloha oxidačního stresu u vrozených syndromů

Úloha oxidačního stresu u vrozených syndromů

Děti narozené s různými syndromy způsobenými genetickými nebo získanými faktory byly předmětem mnoha klinických a vědeckých studií. Je důležité porozumět základnímu mechanismu a pokud je to možné, zmírnit stav.

Nedávný Antioxidanty Přehled se zabývá úlohou oxidačního stresu u genetických poruch, jako je trizomie 21 (Downův syndrom, DS), Marfanův syndrom (MFS) a poruchy fetálního alkoholového spektra (FASD). Tyto informace mohou v budoucnu podpořit vývoj specifičtějších a účinnějších preventivních a/nebo terapeutických strategií.

Učit se: Vliv oxidačního stresu na dětské syndromy.Zdroj obrázků: SciePro / Shutterstock.com

zavedení

Oxidační stres je stav, kdy antioxidační aktivita není schopna tlumit aktivitu oxidačních látek v těle. To je z velké části způsobeno nadprodukcí oxidujících látek, včetně radikálových forem kyslíku (ROS); Může to však být způsobeno také nízkou úrovní ROS.

Oxidující druhy

ROS zprostředkovávají řadu užitečných funkcí, včetně zabíjení patogenů během zánětlivých reakcí nebo regulace kardiovaskulární funkce a aktivace proteinů. Pokud však ROS nejsou adekvátně regulovány buněčnými antioxidanty, mohou způsobit poškození tkání a dysfunkci orgánů.

ROS zahrnují superoxid (O2-), hydroxyl (OH-) a peroxid vodíku (H2O2). O2- je nejstabilnější a primární ROS, ze kterého jsou odvozeny další dva. Nejškodlivější ROS je OH-, protože může poškodit DNA, proteiny, lipidy a sacharidy.

Superoxidové anionty se tvoří v mitochondriích chybným krokem v elektronovém transportním řetězci (ETC), který je zodpovědný za tvorbu energeticky bohaté molekuly adenosintrifosfátu (ATP).

Produkce O2- během tohoto procesu je pravděpodobnější, když buňka produkuje nadbytek ATP, což vede ke snížení aktivity ETC, nebo dojde ke stresem vyvolanému odpojení některých částí ETC. ROS může také vzniknout při kouření, vystavení ozónu nebo ionizujícímu záření, ultrafialovému záření a některým těžkým kovům.

Mezi účinky produkce ROS patří zlomy DNA a další typy poškození, které mohou vést k rakovině, zrychlenému stárnutí, neurodegenerativním onemocněním, autoimunitním onemocněním nebo kardiovaskulárním onemocněním. Mohou také nastat epigenetické změny, které mění opravu DNA.

Antioxidanty

Antioxidanty patří do enzymatických a neenzymatických skupin. Mezi enzymatické antioxidanty patří mimo jiné superoxiddismutáza (SOD) v mitochondriích, redukující superoxidové ionty, katalázy, glutathionperoxidáza (GTPx) a glutathiontransferázy (GST). GTPx je známý pro své působení při detoxikaci lipidových peroxidů a štěpení H2O2 na dvě molekuly vody.

Mezi neenzymatické antioxidanty patří vitamin E nebo alfa-tokoferol, karotenoidy a vitamin C, který spolupracuje s vitaminem E, resveratrolem a dalšími rostlinnými polyfenoly.

Dětské syndromy

Několik syndromů zahrnuje oxidační stres, včetně DS, MFS, FASD, Gaucherova syndromu, ataxie-telegiectasie (AT), Fanconiho anémie, poruch autistického spektra (ASD) a primitivních imunodeficiencí (PI).

FASD

FASD označuje spektrum kognitivních poruch a poruch chování u novorozenců, které souvisejí s konzumací alkoholu matkou během těhotenství. Fetální alkoholový syndrom (FAS) je celosvětově hlavní příčinou mentálního postižení a hlavní příčinou neurovývojových poruch, kterým lze předejít. Proto je alkohol v jakékoli dávce během těhotenství zcela zakázán, dokud nebude stanoveno bezpečné minimum.

Mechanismus poškození u FASD je alkoholem indukovaný oxidační stres na vyvíjející se hipokampus. To je způsobeno neschopností plodu efektivně metabolizovat více než polovinu alkoholu požitého matkou.

Výsledná tvorba ROS v reakci na nadměrnou expresi enzymů NOX2 a NOX4 poškozuje mozek, zejména kvůli vysokému obsahu mastných kyselin, které představují ideální substrát pro aktivitu ROS.

Antioxidační terapie pro ženy, které pijí během těhotenství, by mohla takovým škodlivým účinkům zabránit, naznačuje několik pokusů na myších s vitamínem E, vitamínem C, astaxantinem a omega-3 mastnými kyselinami.

NA

AT je čistě genetický syndrom s četnými klinickými projevy v prvních 20 letech života. Z nich nejvíce oslabují nádory T-buněk a cerebelární ataxie. Patologie spočívá v genu Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM), který je rozhodující pro zahájení opravy DNA.

Stejně jako u mnoha jiných genetických poruch je mnoho defektů také sekundárních v důsledku zvýšené aktivity ROS prostřednictvím mitochondriální dysfunkce a upregulace jiných zdrojů ROS. Oxidovaný lipoprotein s nízkou hustotou (ox-LDL) je spouštěčem zánětu imunitních buněk a vaskulárních změn se zvýšenou fragmentací DNA.

D.S

U DS je další 21. chromozom umístěním hlavního enzymatického antioxidantu SOD-1, který přeměňuje superoxid na H2O2 pro další přeměnu na vodu katalázou nebo GTPx. Nadměrná exprese SOD-1 o 50 % u těchto pacientů, bez odpovídajícího zvýšení ostatních dvou enzymů, by mohla vysvětlit akumulaci H2O2 a výsledný oxidační stres.

Prekurzorový protein amyloidu beta-A4 se ztrojnásobí, což má za následek nadbytek beta-amyloidu (Ap), který je charakteristický pro Alzheimerovu chorobu (AD). DS je hlavní příčinou raného nástupu AD, která souvisí s oxidačním stresem, protože brání normální buněčné eliminaci abnormálních proteinů. Akumulace agregátů Ap by mohla řídit peroxidaci lipidů.

Bylo popsáno, že u DS je ovlivněno několik dalších proteinů a transkripčních faktorů zapojených do regulace antioxidačních odpovědí. Oxidační stres spojený s těmito změnami může být zodpovědný za kognitivní a intelektuální poruchy spojené s DS, stejně jako za srdeční abnormality běžně pozorované u těchto dětí.

Antioxidační doplňky a cvičení mohou být užitečné při snižování nebo zlepšování neurologických projevů DS.

Jiné dětské syndromy

U ASD byla pozorována snížená antioxidační aktivita v mozku. Probíhající studie zkoumají, do jaké míry by těmto pacientům mohla pomoci terapie exogenními antioxidanty.

Podobné výsledky byly hlášeny u mnoha dalších genetických syndromů, jako je akumulace toxických metabolitů s výslednou produkcí ROS u Gaucherovy choroby a nadprodukce H2O2 a oxidu dusnatého (NO) způsobená aneuryzmatickou dilatací aorty u MFS vede k nadměrné expresi enzymů produkujících ROS NOX4 a SOD.

Závěry

Současný přehled uvádí, že oxidační stres může způsobit mnoho anatomických a fyziologických abnormalit u několika syndromických onemocnění u dětí. Zatímco toto je primární příčina FASD, u genetických syndromů je sekundární příčinou chorobného stavu.

Klinicky to ukazuje, že FASD lze zcela předejít tím, že se během těhotenství vyhneme oxidativnímu stresu. U genetických dětských syndromů by akumulaci oxidujících druhů vyplývající z dysregulace více signálních drah bylo možné potenciálně čelit uvážlivým doplňováním antioxidantů.

Kromě takových doplňků stravy je třeba vyzdvihnout také výhody pravidelného cvičení a zdravé stravy při snižování oxidačního stresu. Jsou zapotřebí další studie, aby se zjistilo, jak mohou lékaři tyto strategie vhodně doporučit svým pacientům.​

Odkaz:

• Micangeli, G., Menghi, M., Profeta, G., et al. (2022). Der Einfluss von oxidativem Stress auf pädiatrische Syndrome. Antioxidantien. doi: 10.3390/antiox11101983. https://www.mdpi.com/2076-3921/11/10/1983

.