Role vrozené a adaptivní imunity ve vývoji a progresi Alzheimerovy choroby

Role vrozené a adaptivní imunity ve vývoji a progresi Alzheimerovy choroby

V nedávno publikované studii v imunita, výzkumníci zkoumali pokroky ve výzkumu, které demonstrují významnou roli, kterou v patologické progresi Alzheimerovy choroby (AD) hraje jak vrozený, tak adaptivní imunitní systém.

Lernen: Neue Rollen der angeborenen und adaptiven Immunität bei der Alzheimer-Krankheit. Bildnachweis: Juan Gaertner/Shutterstock

pozadí

Studie naznačují, že „imunitně privilegovaný“ stav homeostatického mozkového parenchymu je podmíněný a vykazuje regionální variabilitu. Zejména nerezidentní imunitní buňky mohou dosáhnout hraničních oblastí centrálního nervového systému (CNS) a vytvořit potenciální spojení s buněčnými populacemi v parenchymu. Mozek rozpozná a reaguje na tyto poruchy, zatímco funkce neuronů je udržována prostřednictvím imunologické ochrany. U neurodegenerativních onemocnění, jako je AD, dochází ke komplexním změnám vrozené a adaptivní imunity.

AD, objevená v roce 1907, byla patologicky charakterizována regionální atrofií mozku s odpovídající ztrátou neuronů a synapsí, pravděpodobně odpovědných za kognitivní změny. AD je také poruchou agregace proteinů, primárně amyloidu-β (Aβ) a proteinu tau asociovaného s mikrotubuly. Agregace Aβ a tau následně poškozuje synapse, neuronální procesy a hematoencefalickou bariéru (BBB), což zase umožňuje vstup periferních imunitních buněk do mozku. Zatímco AD není autoimunitní onemocnění, v mozkovém parenchymu u AD dochází ke změnám v imunitně privilegovaném prostředí, tj. k hlubokým změnám v infrastruktuře vrozeného a adaptivního imunitního systému.

Základní mechanismy kontrolující klinicky symptomatickou fázi AD zůstávají nepolapitelné. Několik klíčových regulátorů vrozených imunitních drah je genetickými rizikovými faktory pro AD. Údaje ze studií in vivo naznačují roli mikroglií; Kromě toho existují důkazy, že adaptivní imunita hraje klíčovou roli v patogenezi AD.

Proto je klíčové zmapovat specifickou souvislost onemocnění mezi vrozeným a adaptivním imunitním systémem, zejména mikrogliemi a T buňkami. Pochopení toho, jak tyto buňky komunikují, prezentují antigeny a vyvolávají své patofyziologické reakce, by mohlo pomoci najít jedinečné terapeutické intervence k prevenci, léčbě nebo zvrácení neurodegenerace v preklinické i klinické symptomatické fázi AD.

Souvislost mezi genetickými rizikovými faktory AD a vrozenou a adaptivní imunitou

Monitorování přechodů mikrogliových stavů, včetně mikroglií souvisejících s onemocněním (DAM), mikroglií s aktivovanou odpovědí (ARM) a mikroglií reagujících na zranění (IRM), by mohlo pomoci při vývoji specifických sloučenin zaměřujících se na neurotoxicitu zprostředkovanou mikrogliemi a zánětlivé dráhy a mohlo by sloužit jako cesta pro staging AD a vývoj strategií ke zpomalení nebo zastavení progrese AD. Zejména mikroglie vylučují cytokiny přímo a pravděpodobně zprostředkovávají destrukci synapse prostřednictvím vrozených signálních drah souvisejících s imunitou.

In vivo zobrazování u myší s fluorescenčně značenou protilátkou Ly6C/G ukázalo, že neutrofily infiltrují do mozkového parenchymu a migrují do amyloidních plaků. Migrují do parenchymu zprostředkované adhezí závislou na integrinu spojeném s funkcí leukocytů antigen-1 (LFA-1). Zůstává však nejasné, zda je invaze monocytů nebo makrofágů odvozených od monocytů prospěšná nebo škodlivá pro patologie související s Ap nebo tau. Kromě toho, navzdory rostoucím genetickým a funkčním důkazům, zůstává nejasné, zda prospěšné a škodlivé role adaptivní imunity v patogenezi AD jsou přímé nebo nepřímé.

E-Book Protilátky

Kompilace top rozhovorů, článků a novinek za poslední rok. Stáhněte si bezplatnou kopii

Apolipoprotein E (ApoE) je lipoprotein, jehož exprese je významně obohacena v imunitních buňkách, zejména mikrogliích a makrofázích, zejména za chorobných podmínek. Četné studie prokázaly, že ApoE je nejsilnějším genetickým rizikovým faktorem pro pozdní nástup Alzheimerovy choroby (LOAD). Nedávná kazuistika ukázala, že jedinec se dvěma kopiemi mutace ApoE3 R136S byl relativně odolný vůči kognitivnímu poklesu v důsledku autozomálně dominantní AD.

Mechanismus tohoto účinku však není jasný. Studie na transgenních zvířatech také rekapitulovaly klinická pozorování a potvrdily, že ApoE silně ovlivňuje ukládání Ap, neurodegeneraci zprostředkovanou tau a další fenotypy, jako je dysfunkce BBB, prezentace antigenu a aktivace T buněk. U sporadických tauopatií vykazovali jedinci nesoucí alelu ApoE4 větší neurodegeneraci v přítomnosti podobného množství patologie tau.

Podobně jako ApoE vykazuje spouštěcí receptor exprimovaný na myeloidních buňkách 2 (Trem2) potenciální duální roli pro DAM a progresi onemocnění spojenou s tvorbou amyloidních plaků a atrofií mozku zprostředkovanou tau patologií. Tento protein je členem imunoglobulinové superrodiny receptorů exprimovaných v makrofázích a mikrogliích, což zdůrazňuje jeho potenciální roli v imunitní modulaci. Jednotlivé aminokyselinové rozdíly v určitých místech, jako je B. R47H u lidí, jsou spojeny s dvojnásobným až čtyřnásobným zvýšením rizika AD. Tyto mutace jsou dále spojeny se sníženou funkcí TREM2.

Dráhy komplementu a jejich clearanční funkce zvyšují AD. Například v myším modelu J20 s depozicí Ap byl Clq, iniciační protein klasické kaskády komplementu, zvýšen a spojen se synapsemi předtím, než došlo ke zjevnému ukládání plaků, což zřejmě přispívá ke ztrátě synapse. Protože zjevně aktivované dráhy komplementu jsou charakteristickým znakem a hnacím motorem neurodegenerace AD ​​zprostředkované Aβ a tau, jejich zeslabení by ji mohlo omezit.

Souhra mezi vrozenou a adaptivní imunitou u Alzheimerovy choroby

Adaptivní imunita je důležitou součástí patogeneze Aβ. Kromě svých přímých účinků na životaschopnost neuronů ovlivňuje adaptivní imunita také patologii a interaguje s vrozenou imunitou, která zase může ovlivnit neurodegeneraci.

Několik studií zjistilo zvýšení T buněk v CSF, leptomeningech a hippocampu v posmrtné tkáni pacientů s AD a na myších modelech Ap i tau. Byla zjištěna převaha CD8+ spíše než CD4+ T buněk. Větší počet T buněk byl lokalizován v hipokampu a dalších limbických strukturách s vážnější patologií u pacientů s AD, což naznačuje úzké spojení mezi poškozením neuronů a akumulací T buněk.

Za homeostatických podmínek interagují regulační T buňky a efektorové T buňky s mikrogliemi spolu s jejich secernovanými protizánětlivými nebo prozánětlivými cytokiny, včetně interferonu-gama (IFN-y). U AD produkují mikroglie cytokiny, neurotoxické reaktivní formy kyslíku (ROS) a indukovatelnou syntázu oxidu dusnatého (iNOS), což vede k neurozánětlivé kaskádě v mozkovém parenchymu, která může vést k invazi T buněk, a aktivované T buňky vylučují neurotoxické mediátory, které urychlují atrofii mozku.

Zda by signalizace IFN-y mohla sloužit jako potenciální terapeutický cíl buď prostřednictvím neutralizace IFN-y nebo prostřednictvím genetické manipulace nebo manipulace s jeho receptorem ve specifických typech buněk, jako jsou mikroglie a neurony, vyžaduje další studium. Proto je třeba zkoumat roli adaptivní imunity v tauopatii a neurodegeneraci spolu s imunitním mikroprostředím v mozkovém parenchymu. U APP/PS1 myší se jako rizikové faktory AD objevily transgenní myši exprimující chimérický myší/lidský amyloidový prekurzorový protein, věk, diabetes, cirkadiánní rytmus, poruchy spánku a střevní mikroflóru.

Diplom

Společné aktivity jak vrozených, tak adaptivních imunitních efektorů jsou klíčové pro formování vhodné imunitní odpovědi ve zcela novém imunitním prostředí pozorovaném u pacientů s AD. Interakce těchto dvou ramen imunity přispívá k rozvoji a progresi AD. Proto by vrozené a adaptivní imunitní reakce v mozkovém parenchymu a jeho periferii mohly být klíčovým uzlem pro stanovení terapeutických cílů pro léčbu jak presymptomatických, tak symptomatických stádií AD.

Odkaz:

• „Aufkommende Rollen der angeborenen und adaptiven Immunität bei der Alzheimer-Krankheit“, Immunität. doi: 10.1016/j.immuni.2022.10.016. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S107476132200557X

.