Rollen af ​​medfødt og adaptiv immunitet i udviklingen og progressionen af ​​Alzheimers sygdom

Rollen af ​​medfødt og adaptiv immunitet i udviklingen og progressionen af ​​Alzheimers sygdom

I en nyligt offentliggjort undersøgelse i immunitet, undersøgte forskere forskningsfremskridt, der viser den betydelige rolle, som både det medfødte og adaptive immunsystem spiller i den patologiske progression af Alzheimers sygdom (AD).

Lernen: Neue Rollen der angeborenen und adaptiven Immunität bei der Alzheimer-Krankheit. Bildnachweis: Juan Gaertner/Shutterstock

baggrund

Undersøgelser har antydet, at den "immunprivilegerede" tilstand af det homøostatiske hjerneparenkym er betinget og udviser regional variabilitet. Især ikke-residente immunceller kan nå grænseregionerne af centralnervesystemet (CNS) og danne en potentiel forbindelse til cellepopulationer i parenkymet. Hjernen genkender og reagerer på disse forstyrrelser, mens neuronal funktion opretholdes gennem immunologisk beskyttelse. Ved neurodegenerative sygdomme som AD forekommer komplekse ændringer i medfødt og adaptiv immunitet.

AD, opdaget i 1907, var patologisk karakteriseret ved regional hjerneatrofi med tilsvarende tab af neuroner og synapser, sandsynligvis ansvarlige for kognitive ændringer. AD er også en forstyrrelse af proteinaggregering, primært amyloid-β (Aβ) og det mikrotubuli-associerede protein tau. Aggregeringen af ​​Aβ og tau skader efterfølgende synapser, neuronale processer og blod-hjerne-barrieren (BBB), som igen tillader indtrængen af ​​perifere immunceller i hjernen. Mens AD ikke er en autoimmun sygdom, forekommer ændringer i det immunprivilegerede miljø, det vil sige dybtgående ændringer i infrastrukturen af ​​det medfødte og adaptive immunsystem, i hjerneparenkymet i AD.

Kernemekanismerne, der kontrollerer den klinisk symptomatiske fase af AD, forbliver uhåndgribelige. Adskillige nøgleregulatorer af medfødte immunbaner er genetiske risikofaktorer for AD. Data fra in vivo undersøgelser indikerer mikroglias rolle; Desuden er der bevis for, at adaptiv immunitet spiller en afgørende rolle i patogenesen af ​​AD.

Derfor er det afgørende at kortlægge den sygdomstilstandsspecifikke sammenhæng mellem medfødte og adaptive immunsystemer, især mikroglia- og T-celler. At forstå, hvordan disse celler kommunikerer, præsenterer antigener og fremkalder deres patofysiologiske responser, kan hjælpe med at finde unikke terapeutiske interventioner til at forebygge, behandle eller vende neurodegeneration i både de prækliniske og kliniske symptomatiske faser af AD.

Forbindelsen mellem AD genetiske risikofaktorer og medfødt og adaptiv immunitet

Overvågning af mikrogliatilstandsovergange, herunder sygdomsassocieret mikroglia (DAM), aktiveret respons mikroglia (ARM) og skadesresponsive mikroglia (IRM), kan hjælpe med udviklingen af ​​specifikke forbindelser rettet mod mikroglia-medieret neurotoksicitet og inflammatoriske veje og kunne tjene som en rute til at iscenesætte AD og udvikle strategier til at bremse eller stoppe AD progression. Navnlig udskiller mikroglia cytokiner direkte og formidler sandsynligvis synapseødelæggelse gennem medfødte immunrelaterede signalveje.

In vivo billeddannelse hos mus med fluorescensmærket Ly6C/G antistof har vist, at neutrofiler infiltrerer ind i hjernens parenchym og migrerer til amyloide plaques. De migrerer ind i parenkymet medieret af leukocytfunktionsassocieret antigen-1 (LFA-1) integrinafhængig adhæsion. Det er dog stadig uklart, om invasion af monocytter eller monocyt-afledte makrofager er gavnlig eller skadelig for Aβ- eller tau-relaterede patologier. På trods af stigende genetiske og funktionelle beviser er det desuden uklart, om de gavnlige og skadelige roller af adaptiv immunitet i AD-patogenese er direkte eller indirekte.

E-bog antistoffer

Samling af de bedste interviews, artikler og nyheder fra det sidste år. Download en gratis kopi

Apolipoprotein E (ApoE) er et lipoprotein, hvis ekspression er betydeligt beriget i immunceller, især mikroglia og makrofager, især under sygdomstilstande. Adskillige undersøgelser har vist, at ApoE er den stærkeste genetiske risikofaktor for sent opstået Alzheimers sygdom (LOAD). En nylig case-rapport viste, at et individ med to kopier af ApoE3 R136S-mutationen var relativt resistent over for kognitiv tilbagegang på grund af autosomal dominant AD.

Den mekanisme, der ligger til grund for denne effekt, er imidlertid ikke klar. Transgene dyreforsøg har også rekapituleret kliniske observationer og bekræftet, at ApoE i høj grad påvirker Aβ-aflejring, tau-medieret neurodegeneration og andre fænotyper såsom BBB-dysfunktion, antigenpræsentation og T-celleaktivering. I sporadiske tauopatier viste individer, der bar en ApoE4-allel, større neurodegeneration i nærværelse af lignende mængder af tau-patologi.

I lighed med ApoE viser den udløsende receptor udtrykt på myeloidceller 2 (Trem2) en potentiel dobbeltrolle for DAM og sygdomsprogression forbundet med amyloid plakdannelse og tau-patologi-medieret hjerneatrofi. Dette protein er medlem af immunoglobulinsuperfamilien af ​​receptorer udtrykt i makrofager og mikroglia, hvilket fremhæver dets potentielle rolle i immunmodulering. Individuelle aminosyreforskelle på visse steder, såsom B. R47H hos mennesker, er forbundet med en to- til fire gange øget risiko for AD. Disse mutationer er yderligere forbundet med reduceret TREM2-funktion.

Komplementbaner og deres clearance-funktioner øger AD. For eksempel, i den Aβ-aflejrende musemodel J20, C1q, blev det initierende protein i den klassiske komplementkaskade øget og forbundet med synapser, før åbenlys plakaflejring fandt sted, hvilket så ud til at bidrage til synapsetab. Da åbenlyst aktiverede komplementveje er et kendetegn og driver for Aβ- og tau-medieret AD neurodegeneration, kan svækkelse af dem begrænse det.

Samspillet mellem medfødt og adaptiv immunitet i Alzheimers sygdom

Adaptiv immunitet er en vigtig komponent i Aβ-patogenese. Ud over dens direkte virkninger på neuronale levedygtighed, påvirker adaptiv immunitet også patologi og interagerer med medfødt immunitet, hvilket igen kan påvirke neurodegeneration.

Adskillige undersøgelser har fundet en stigning i T-celler i CSF, leptomeninges og hippocampus i postmortem væv fra AD-patienter og i både Aβ- og tau-musemodeller. Der blev fundet en overvægt af CD8+ i stedet for CD4+ T-celler. Større antal af T-celler var lokaliseret i hippocampus og andre limbiske strukturer med mere alvorlig patologi hos AD-patienter, hvilket tyder på en tæt forbindelse mellem neuronal skade og T-celleakkumulering.

Under homøostatiske forhold interagerer regulatoriske T-celler og effektor-T-celler med mikroglia sammen med deres udskilte anti- eller pro-inflammatoriske cytokiner, herunder interferon-gamma (IFN-y). I AD producerer mikroglia cytokiner, neurotoksiske reaktive oxygenarter (ROS) og inducerbar nitrogenoxidsyntase (iNOS), hvilket fører til en neuroinflammatorisk kaskade i hjerneparenkymet, der kan føre til T-celleinvasion, og aktiverede T-celler udskiller neurotoksiske mediatorer, der accelererer hjerneatrofi.

Hvorvidt IFN-y-signalering kunne tjene som et potentielt terapeutisk mål enten gennem neutralisering af IFN-y eller gennem genetisk eller manipulation af dets receptor i specifikke celletyper såsom mikroglia og neuroner kræver yderligere undersøgelse. Derfor skal adaptiv immunitets rolle i tauopati og neurodegeneration undersøges sammen med immunmikromiljøet i hjerneparenkymet. I APP/PS1-mus opstod transgene mus, der udtrykte et kimærisk mus/humant amyloid-precursorprotein, alder, diabetes, døgnrytme, søvnforstyrrelser og tarmmikrobiota som AD-risikofaktorer.

Eksamensbevis

Samordnede aktiviteter af både medfødte og adaptive immuneffektorer er afgørende for at forme et passende immunrespons i det helt nye immunmiljø, der observeres hos AD-patienter. Interaktionen mellem disse to arme af immunitet bidrager til AD udvikling og progression. Derfor kunne medfødte og adaptive immunresponser i hjerneparenkymet og dets periferi være en nøgleknude til at etablere terapeutiske mål til behandling af både de præsymptomatiske og symptomatiske stadier af AD.

Reference:

• „Aufkommende Rollen der angeborenen und adaptiven Immunität bei der Alzheimer-Krankheit“, Immunität. doi: 10.1016/j.immuni.2022.10.016. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S107476132200557X

.