Kaasasündinud ja adaptiivse immuunsuse roll Alzheimeri tõve kujunemisel ja progresseerumisel

Kaasasündinud ja adaptiivse immuunsuse roll Alzheimeri tõve kujunemisel ja progresseerumisel

Hiljuti avaldatud uuringus aastal puutumatus, uurisid teadlased teadusuuringute edusamme, mis näitavad nii kaasasündinud kui ka adaptiivse immuunsüsteemi olulist rolli Alzheimeri tõve (AD) patoloogilises progresseerumises.

Lernen: Neue Rollen der angeborenen und adaptiven Immunität bei der Alzheimer-Krankheit. Bildnachweis: Juan Gaertner/Shutterstock

taustal

Uuringud on näidanud, et homöostaatilise aju parenhüümi "immuunprivilegeeritud" seisund on tingimuslik ja sellel on piirkondlik varieeruvus. Eelkõige võivad mitteresidendist immuunrakud jõuda kesknärvisüsteemi (KNS) piiripiirkondadesse ja moodustada potentsiaalse ühenduse parenhüümi rakupopulatsioonidega. Aju tunneb need häired ära ja reageerib neile, samal ajal kui neuronaalne funktsioon säilib immunoloogilise kaitse kaudu. Neurodegeneratiivsete haiguste nagu AD korral tekivad kaasasündinud ja adaptiivses immuunsuses keerulised muutused.

1907. aastal avastatud AD-d iseloomustas patoloogiliselt piirkondlik aju atroofia koos vastava neuronite ja sünapside kadumisega, mis tõenäoliselt vastutavad kognitiivsete muutuste eest. AD on ka valkude, peamiselt amüloid-β (Aβ) ja mikrotuubulitega seotud valgu tau agregatsiooni häire. Aβ ja tau agregatsioon kahjustab seejärel sünapse, neuronaalseid protsesse ja hematoentsefaalbarjääri (BBB), mis omakorda võimaldab perifeersete immuunrakkude sisenemist ajju. Kuigi AD ei ole autoimmuunhaigus, toimuvad AD-s aju parenhüümis muutused immuunsüsteemiga privilegeeritud miljöös, st sügavad muutused kaasasündinud ja adaptiivse immuunsüsteemi infrastruktuuris.

Peamised mehhanismid, mis kontrollivad AD kliiniliselt sümptomaatilist faasi, jäävad tabamatuks. Mitmed kaasasündinud immuunradade peamised regulaatorid on AD geneetilised riskifaktorid. In vivo uuringute andmed näitavad mikrogliia rolli; Lisaks on tõendeid selle kohta, et adaptiivne immuunsus mängib AD patogeneesis otsustavat rolli.

Seetõttu on ülioluline kaardistada haigusseisundispetsiifiline seos kaasasündinud ja adaptiivse immuunsüsteemi, eriti mikrogliia ja T-rakkude vahel. Nende rakkude suhtlemise, antigeenide esitlemise ja nende patofüsioloogiliste reaktsioonide esilekutsumise mõistmine võib aidata leida ainulaadseid terapeutilisi sekkumisi neurodegeneratsiooni ennetamiseks, raviks või tagasipööramiseks nii AD prekliinilises kui ka kliinilises sümptomaatilises faasis.

Seos AD geneetiliste riskitegurite ning kaasasündinud ja adaptiivse immuunsuse vahel

Mikrogliia oleku üleminekute, sealhulgas haigusega seotud mikrogliia (DAM), aktiveeritud vastusega mikrogliia (ARM) ja vigastustele reageeriva mikrogliia (IRM) jälgimine võib aidata välja töötada spetsiifilisi ühendeid, mis on suunatud mikrogliia poolt vahendatud neurotoksilisusele ja põletikulistele radadele ning võiksid olla AD klassifitseerimise marsruudina ja AD strateegiate väljatöötamisel aeglustamiseks või peatamiseks. Eelkõige eritavad mikroglia tsütokiine otseselt ja tõenäoliselt vahendavad sünapsi hävitamist kaasasündinud immuunsüsteemiga seotud signaaliradade kaudu.

In vivo pildistamine hiirtel fluorestsentsmärgistatud Ly6C/G antikehaga on näidanud, et neutrofiilid infiltreeruvad aju parenhüümi ja migreeruvad amüloidnaastudele. Nad migreeruvad parenhüümi leukotsüütide funktsiooniga seotud antigeen-1 (LFA-1) integriinist sõltuva adhesiooni kaudu. Siiski jääb ebaselgeks, kas monotsüütide või monotsüütidest pärinevate makrofaagide invasioon on kasulik või kahjulik Aβ- või tau-ga seotud patoloogiatele. Lisaks, hoolimata kasvavatest geneetilistest ja funktsionaalsetest tõenditest, jääb ebaselgeks, kas adaptiivse immuunsuse kasulikud ja kahjulikud rollid AD patogeneesis on otsesed või kaudsed.

E-raamatu antikehad

Eelmise aasta tippintervjuude, artiklite ja uudiste koostamine. Laadige alla tasuta koopia

Apolipoproteiin E (ApoE) on lipoproteiin, mille ekspressioon on märkimisväärselt rikastatud immuunrakkudes, eriti mikrogliiades ja makrofaagides, eriti haigusseisundite korral. Paljud uuringud on näidanud, et ApoE on hilise algusega Alzheimeri tõve (LOAD) tugevaim geneetiline riskitegur. Hiljutine juhtumiaruanne näitas, et isik, kellel oli ApoE3 R136S mutatsiooni kaks koopiat, oli suhteliselt vastupidav autosomaalse domineeriva AD tõttu kognitiivsele langusele.

Selle mõju aluseks olev mehhanism pole aga selge. Transgeensed loomkatsed on samuti kokku võtnud kliinilised tähelepanekud ja kinnitanud, et ApoE mõjutab tugevalt Aβ ladestumist, tau-vahendatud neurodegeneratsiooni ja muid fenotüüpe, nagu BBB düsfunktsioon, antigeeni esitlus ja T-rakkude aktiveerimine. Sporaadiliste tauopaatiate korral näitasid ApoE4 alleeli kandvad isikud sarnaste taupatoloogiate koguste juuresolekul suuremat neurodegeneratsiooni.

Sarnaselt ApoE-ga näitab müeloidrakkudel 2 (Trem2) ekspresseeritud käivitav retseptor DAM-i ja haiguse progresseerumise potentsiaalset topeltrolli, mis on seotud amüloidnaastude moodustumise ja tau patoloogia poolt vahendatud aju atroofiaga. See valk on makrofaagides ja mikrogliiades ekspresseeritud retseptorite immunoglobuliinide superperekonna liige, mis rõhutab selle potentsiaalset rolli immuunmodulatsioonis. Individuaalsed aminohapete erinevused teatud kohtades, nagu B. R47H inimestel, on seotud kaks kuni neli korda suurenenud AD riskiga. Neid mutatsioone seostatakse veelgi TREM2 funktsiooni vähenemisega.

Komplemenditeed ja nende kliirensfunktsioonid suurendavad AD-d. Näiteks Aβ-sadestamise hiiremudelis J20 suurendati C1q, klassikalise komplemendi kaskaadi initsiatiivvalku ja seostati sünapsidega enne naastude ilmnemist, mis näis kaasa aitavat sünapsi kadumisele. Kuna avalikult aktiveeritud komplemendi rajad on Aβ- ja tau-vahendatud AD neurodegeneratsiooni tunnuseks ja käivitajaks, võib nende nõrgenemine seda piirata.

Kaasasündinud ja adaptiivse immuunsuse koosmõju Alzheimeri tõve korral

Adaptiivne immuunsus on Aβ patogeneesi oluline komponent. Lisaks otsesele mõjule neuronite elujõulisusele mõjutab adaptiivne immuunsus ka patoloogiat ja interakteerub kaasasündinud immuunsusega, mis omakorda võib mõjutada neurodegeneratsiooni.

Mitmed uuringud on leidnud T-rakkude arvu suurenemist CSF-s, leptomeninges ja hipokampuses AD-patsientide surmajärgses koes ning nii Aβ kui ka tau hiiremudelites. Leiti, et CD8+, mitte CD4+ T-rakud domineerivad. Suurem arv T-rakke paiknes hipokampuses ja teistes raskema patoloogiaga limbilistes struktuurides AD patsientidel, mis viitab tihedale seosele neuronaalsete kahjustuste ja T-rakkude akumulatsiooni vahel.

Homöostaatilistes tingimustes interakteeruvad regulatoorsed T-rakud ja efektor-T-rakud mikrogliiaga koos nende sekreteeritud põletikuvastaste või põletikuvastaste tsütokiinidega, sealhulgas interferoon-gamma (IFN-y). AD korral toodavad mikrogliia tsütokiine, neurotoksilisi reaktiivseid hapniku liike (ROS) ja indutseeritavat lämmastikoksiidi süntaasi (iNOS), mis viib aju parenhüümis neuroinflammatoorse kaskaadini, mis võib viia T-rakkude invasioonini, ja aktiveeritud T-rakud sekreteerivad neurotoksilisi vahendajaid, mis kiirendavad aju atroofiat.

Täiendavat uurimist vajab see, kas IFN-y signaaliülekanne võib olla potentsiaalne terapeutiline sihtmärk kas IFN-y neutraliseerimise või selle retseptori geneetilise või manipuleerimise kaudu spetsiifilistes rakutüüpides, nagu mikrogliia ja neuronid. Seetõttu tuleb uurida adaptiivse immuunsuse rolli tauopaatias ja neurodegeneratsioonis koos immuunmikrokeskkonnaga aju parenhüümis. APP/PS1 hiirtel ilmnesid AD riskiteguritena transgeensed hiired, kes ekspresseerisid kimäärset hiire/inimese amüloidi prekursorvalku, vanust, diabeeti, ööpäevarütmi, unehäireid ja soolestiku mikrobioota.

Diplom

Nii kaasasündinud kui ka adaptiivsete immuunefektorite kooskõlastatud tegevus on ülioluline sobiva immuunvastuse kujundamisel täiesti uues immuunkeskkonnas, mida täheldatakse AD patsientidel. Nende kahe immuunsuse haru koostoime aitab kaasa AD arengule ja progresseerumisele. Seetõttu võivad kaasasündinud ja adaptiivsed immuunvastused aju parenhüümis ja selle perifeerias olla võtmesõlm terapeutiliste sihtmärkide seadmisel nii AD presümptomaatilise kui ka sümptomaatilise staadiumide raviks.

Viide:

• „Aufkommende Rollen der angeborenen und adaptiven Immunität bei der Alzheimer-Krankheit“, Immunität. doi: 10.1016/j.immuni.2022.10.016. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S107476132200557X

.