Le rôle de l'immunité innée et adaptative dans le développement et la progression de la maladie d'Alzheimer

Le rôle de l'immunité innée et adaptative dans le développement et la progression de la maladie d'Alzheimer

Dans une étude récemment publiée dans immunité, les chercheurs ont examiné les avancées de la recherche qui démontrent le rôle important que jouent les systèmes immunitaires inné et adaptatif dans la progression pathologique de la maladie d'Alzheimer (MA).

Lernen: Neue Rollen der angeborenen und adaptiven Immunität bei der Alzheimer-Krankheit. Bildnachweis: Juan Gaertner/Shutterstock

arrière-plan

Des études ont suggéré que l’état « immunitaire privilégié » du parenchyme cérébral homéostatique est conditionnel et présente une variabilité régionale. En particulier, les cellules immunitaires non résidentes peuvent atteindre les régions frontalières du système nerveux central (SNC) et former une connexion potentielle avec les populations cellulaires du parenchyme. Le cerveau reconnaît et réagit à ces perturbations tandis que la fonction neuronale est maintenue grâce à une protection immunologique. Dans les maladies neurodégénératives telles que la MA, des changements complexes dans l’immunité innée et adaptative se produisent.

La MA, découverte en 1907, était pathologiquement caractérisée par une atrophie cérébrale régionale accompagnée d'une perte correspondante de neurones et de synapses, probablement responsables de changements cognitifs. La MA est également un trouble de l’agrégation des protéines, principalement l’amyloïde-β (Aβ) et la protéine tau associée aux microtubules. L’agrégation d’Aβ et de tau endommage par la suite les synapses, les processus neuronaux et la barrière hémato-encéphalique (BBB), qui à son tour permet l’entrée des cellules immunitaires périphériques dans le cerveau. Bien que la MA ne soit pas une maladie auto-immune, des changements dans le milieu immunitaire privilégié, c'est-à-dire de profonds changements dans l'infrastructure du système immunitaire inné et adaptatif, se produisent dans le parenchyme cérébral de la MA.

Les mécanismes fondamentaux contrôlant la phase cliniquement symptomatique de la MA restent insaisissables. Plusieurs régulateurs clés des voies immunitaires innées sont des facteurs de risque génétiques de la MA. Les données d'études in vivo indiquent le rôle des microglies ; De plus, il existe des preuves que l’immunité adaptative joue un rôle crucial dans la pathogenèse de la MA.

Par conséquent, il est crucial de cartographier le lien spécifique à l’état pathologique entre les systèmes immunitaires inné et adaptatif, en particulier les microglies et les cellules T. Comprendre comment ces cellules communiquent, présentent des antigènes et suscitent leurs réponses physiopathologiques pourrait aider à trouver des interventions thérapeutiques uniques pour prévenir, traiter ou inverser la neurodégénérescence dans les phases symptomatiques précliniques et cliniques de la MA.

Le lien entre les facteurs de risque génétiques de la MA et l’immunité innée et adaptative

La surveillance des transitions d'état microglial, y compris les microglies associées à la maladie (DAM), les microglies à réponse activée (ARM) et les microglies sensibles aux blessures (IRM), pourrait aider au développement de composés spécifiques ciblant la neurotoxicité et les voies inflammatoires médiées par les microglies et pourrait servir de voie à la stadification de la MA et au développement de stratégies visant à ralentir ou arrêter la progression de la MA. Notamment, les microglies sécrètent des cytokines directement et interviennent probablement dans la destruction des synapses par le biais de voies de signalisation liées au système immunitaire inné.

L'imagerie in vivo chez des souris portant un anticorps Ly6C/G marqué par fluorescence a montré que les neutrophiles s'infiltrent dans le parenchyme cérébral et migrent vers les plaques amyloïdes. Ils migrent dans le parenchyme grâce à l’adhésion dépendante de l’intégrine de l’antigène 1 associé à la fonction leucocytaire (LFA-1). Cependant, il reste à déterminer si l’invasion de monocytes ou de macrophages dérivés de monocytes est bénéfique ou préjudiciable aux pathologies liées à l’Aβ ou à la protéine tau. De plus, malgré l’augmentation des preuves génétiques et fonctionnelles, il reste difficile de savoir si les rôles bénéfiques et néfastes de l’immunité adaptative dans la pathogenèse de la MA sont directs ou indirects.

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L'apolipoprotéine E (ApoE) est une lipoprotéine dont l'expression est considérablement enrichie dans les cellules immunitaires, en particulier les microglies et les macrophages, en particulier dans des conditions pathologiques. De nombreuses études ont montré que l'ApoE est le facteur de risque génétique le plus important pour la maladie d'Alzheimer à apparition tardive (LOAD). Un rapport de cas récent a montré qu'un individu porteur de deux copies de la mutation ApoE3 R136S était relativement résistant au déclin cognitif dû à la MA autosomique dominante.

Cependant, le mécanisme sous-jacent à cet effet n’est pas clair. Des études sur des animaux transgéniques ont également récapitulé les observations cliniques et confirmé que l'ApoE influence fortement le dépôt d'Aβ, la neurodégénérescence médiée par la protéine Tau et d'autres phénotypes tels que le dysfonctionnement de la BBB, la présentation de l'antigène et l'activation des lymphocytes T. Dans les tauopathies sporadiques, les individus porteurs d'un allèle ApoE4 présentaient une plus grande neurodégénérescence en présence de quantités similaires de pathologie tau.

Semblable à l’ApoE, le récepteur déclencheur exprimé sur les cellules myéloïdes 2 (Trem2) joue un double rôle potentiel dans la DAM et la progression de la maladie associée à la formation de plaques amyloïdes et à l’atrophie cérébrale médiée par la pathologie tau. Cette protéine fait partie de la superfamille des récepteurs des immunoglobulines exprimées dans les macrophages et les microglies, soulignant son rôle potentiel dans la modulation immunitaire. Les différences individuelles d'acides aminés à certains endroits, comme le B. R47H chez l'homme, sont associées à un risque deux à quatre fois plus élevé de MA. Ces mutations sont en outre associées à une fonction réduite de TREM2.

Les voies du complément et leurs fonctions de clairance augmentent la DA. Par exemple, dans le modèle de souris J20 déposant Aβ, C1q, la protéine initiatrice de la cascade classique du complément, a été augmentée et associée aux synapses avant le dépôt manifeste de plaques, ce qui semble contribuer à la perte de synapses. Étant donné que les voies du complément ouvertement activées sont une caractéristique et un moteur de la neurodégénérescence de la MA médiée par les Aβ et la tau, leur atténuation pourrait la limiter.

L'interaction entre l'immunité innée et adaptative dans la maladie d'Alzheimer

L'immunité adaptative est un élément important dans la pathogenèse de l'Aβ. En plus de ses effets directs sur la viabilité neuronale, l’immunité adaptative influence également la pathologie et interagit avec l’immunité innée, qui à son tour peut influencer la neurodégénérescence.

Plusieurs études ont montré une augmentation des lymphocytes T dans le LCR, les leptoméninges et l'hippocampe dans les tissus post-mortem de patients atteints de MA et dans les modèles de souris Aβ et tau. Une prédominance des lymphocytes T CD8+ plutôt que CD4+ a été trouvée. Un plus grand nombre de lymphocytes T étaient localisés dans l’hippocampe et d’autres structures limbiques présentant une pathologie plus grave chez les patients atteints de MA, ce qui suggère un lien étroit entre les lésions neuronales et l’accumulation de lymphocytes T.

Dans des conditions homéostatiques, les lymphocytes T régulateurs et les lymphocytes T effecteurs interagissent avec les microglies ainsi que leurs cytokines anti- ou pro-inflammatoires sécrétées, notamment l'interféron gamma (IFN-γ). Dans la MA, les microglies produisent des cytokines, des espèces réactives de l'oxygène (ROS) neurotoxiques et de l'oxyde nitrique synthase inductible (iNOS), conduisant à une cascade neuroinflammatoire dans le parenchyme cérébral pouvant conduire à une invasion de lymphocytes T, et les lymphocytes T activés sécrètent des médiateurs neurotoxiques qui accélèrent l'atrophie cérébrale.

La question de savoir si la signalisation IFN-γ pourrait servir de cible thérapeutique potentielle, soit par la neutralisation de l'IFN-γ, soit par la génétique ou la manipulation de son récepteur dans des types de cellules spécifiques tels que les microglies et les neurones, nécessite des études plus approfondies. Par conséquent, le rôle de l’immunité adaptative dans la tauopathie et la neurodégénérescence doit être étudié ainsi que le microenvironnement immunitaire du parenchyme cérébral. Chez les souris APP/PS1, les souris transgéniques exprimant une protéine précurseur amyloïde chimérique souris/humaine, l’âge, le diabète, le rythme circadien, les troubles du sommeil et le microbiote intestinal sont apparus comme facteurs de risque de MA.

Diplôme

Les activités concertées des effecteurs immunitaires innés et adaptatifs sont cruciales pour façonner une réponse immunitaire appropriée dans le tout nouveau milieu immunitaire observé chez les patients atteints de MA. L’interaction de ces deux bras de l’immunité contribue au développement et à la progression de la MA. Par conséquent, les réponses immunitaires innées et adaptatives dans le parenchyme cérébral et sa périphérie pourraient constituer un nœud clé pour établir des cibles thérapeutiques pour le traitement des stades présymptomatiques et symptomatiques de la MA.

Référence:

• „Aufkommende Rollen der angeborenen und adaptiven Immunität bei der Alzheimer-Krankheit“, Immunität. doi: 10.1016/j.immuni.2022.10.016. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S107476132200557X

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