A veleszületett és adaptív immunitás szerepe az Alzheimer-kór kialakulásában és progressziójában

A veleszületett és adaptív immunitás szerepe az Alzheimer-kór kialakulásában és progressziójában

Egy nemrégiben megjelent tanulmányban immunitás, a kutatók olyan kutatási eredményeket vizsgáltak meg, amelyek bizonyítják, hogy a veleszületett és az adaptív immunrendszer egyaránt jelentős szerepet játszik az Alzheimer-kór (AD) patológiás progressziójában.

Lernen: Neue Rollen der angeborenen und adaptiven Immunität bei der Alzheimer-Krankheit. Bildnachweis: Juan Gaertner/Shutterstock

háttér

A vizsgálatok azt sugallták, hogy a homeosztatikus agyi parenchyma „immun-privilegizált” állapota feltételes, és regionális variabilitást mutat. Különösen a nem rezidens immunsejtek érhetik el a központi idegrendszer (CNS) határrégióit, és potenciális kapcsolatot alakíthatnak ki a parenchymán belüli sejtpopulációkkal. Az agy felismeri ezeket a zavarokat, és reagál rájuk, miközben az idegsejtek működését az immunológiai védelem fenntartja. Az olyan neurodegeneratív betegségekben, mint az AD, összetett változások következnek be a veleszületett és adaptív immunitásban.

Az 1907-ben felfedezett AD-t kórosan regionális agysorvadás jellemezte, ennek megfelelő neuronok és szinapszisok elvesztésével, amelyek valószínűleg felelősek a kognitív változásokért. Az AD a fehérje-aggregáció rendellenessége is, elsősorban az amiloid-β (Aβ) és a mikrotubulusokhoz kapcsolódó tau-protein. Az Aβ és a tau aggregációja ezt követően károsítja a szinapszisokat, a neuronális folyamatokat és a vér-agy gátat (BBB), ami viszont lehetővé teszi a perifériás immunsejtek bejutását az agyba. Míg az AD nem autoimmun betegség, az immunrendszer privilegizált közegében bekövetkező változások, vagyis a veleszületett és adaptív immunrendszer infrastruktúrájában végbemenő mélyreható változások következnek be az AD agyi parenchymájában.

Az AD klinikailag tüneti fázisát irányító alapvető mechanizmusok továbbra is megfoghatatlanok. A veleszületett immunpályák számos kulcsfontosságú szabályozója az AD genetikai kockázati tényezője. Az in vivo vizsgálatokból származó adatok a mikroglia szerepére utalnak; Ezenkívül bizonyíték van arra, hogy az adaptív immunitás döntő szerepet játszik az AD patogenezisében.

Ezért kulcsfontosságú feltérképezni a betegség-állapot-specifikus kapcsolatot a veleszületett és az adaptív immunrendszerek, különösen a mikroglia és a T-sejtek között. Ha megértjük, hogyan kommunikálnak ezek a sejtek, hogyan mutatják be az antigéneket, és hogyan váltják ki patofiziológiai válaszaikat, az segíthet egyedi terápiás beavatkozások megtalálásában a neurodegeneráció megelőzésére, kezelésére vagy visszafordítására az AD preklinikai és klinikai tüneti fázisában.

Az AD genetikai kockázati tényezői és a veleszületett és adaptív immunitás közötti kapcsolat

A mikroglia állapotátmenetek monitorozása, beleértve a betegséggel összefüggő mikrogliát (DAM), az aktivált válaszreakciós mikrogliát (ARM) és a sérülésre reagáló mikrogliát (IRM), elősegítheti a mikroglia által közvetített neurotoxicitást és gyulladásos útvonalakat célzó specifikus vegyületek kifejlesztését, és útként szolgálhat az AD stádiumba állításához és az AD progressziójának lassítására vagy megállítására irányuló stratégiák kidolgozásához. Nevezetesen, a mikrogliák közvetlenül választanak ki citokineket, és valószínűleg a szinapszisok elpusztítását közvetítik a veleszületett immunrendszerrel kapcsolatos jelátviteli útvonalakon keresztül.

Fluoreszcensen jelölt Ly6C/G antitesttel végzett egereken végzett in vivo képalkotás azt mutatta, hogy a neutrofilek beszivárognak az agy parenchymájába, és amiloid plakkokba vándorolnak. A leukocita funkcióval összefüggő antigén-1 (LFA-1) integrin-dependens adhézió közvetítésével vándorolnak be a parenchymába. Azonban továbbra sem világos, hogy a monociták vagy a monocita eredetű makrofágok inváziója előnyös vagy káros-e az Aβ- vagy tau-kapcsolódó patológiákban. Továbbá, a növekvő genetikai és funkcionális bizonyítékok ellenére továbbra sem világos, hogy az adaptív immunitás jótékony és káros szerepe az AD patogenezisében közvetlen vagy közvetett.

E-könyv antitestek

Összeállítás az elmúlt év legjobb interjúiból, cikkeiről és híreiről. Tölts le egy ingyenes példányt

Az apolipoprotein E (ApoE) egy lipoprotein, amelynek expressziója jelentősen feldúsul az immunsejtekben, különösen a mikrogliákban és a makrofágokban, különösen betegség esetén. Számos tanulmány kimutatta, hogy az ApoE a késői kezdetű Alzheimer-kór (LOAD) legerősebb genetikai kockázati tényezője. Egy nemrégiben készült esetjelentés kimutatta, hogy az ApoE3 R136S mutáció két kópiájával rendelkező egyén viszonylag ellenálló volt az autoszomális domináns AD miatti kognitív hanyatlással szemben.

Ennek a hatásnak a mechanizmusa azonban nem világos. A transzgenikus állatkísérletek szintén összefoglalták a klinikai megfigyeléseket, és megerősítették, hogy az ApoE erősen befolyásolja az Ap-lerakódást, a tau-közvetített neurodegenerációt és más fenotípusokat, mint például a BBB diszfunkció, az antigénprezentáció és a T-sejt aktiválódás. Sporadikus tauopathiákban az ApoE4 allélt hordozó egyének nagyobb neurodegenerációt mutattak hasonló mennyiségű tau patológia jelenlétében.

Az ApoE-hez hasonlóan a 2-es mieloid sejteken expresszált kiváltó receptor (Trem2) potenciális kettős szerepet mutat a DAM-ban és a betegség progressziójában, ami az amiloid plakkok képződésével és a tau patológia által közvetített agysorvadással társul. Ez a fehérje a makrofágokban és mikrogliákban expresszált receptorok immunglobulin szupercsaládjának tagja, kiemelve potenciális szerepét az immunmodulációban. Egyes aminosav-különbségek bizonyos helyeken, például a B. R47H-ban emberekben az AD két-négyszeres kockázatával járnak együtt. Ezek a mutációk továbbá a csökkent TREM2 funkcióhoz kapcsolódnak.

A komplement pályák és azok clearance funkciói növelik az AD-t. Például az Aβ-lerakódó egérmodellben J20, a C1q, a klasszikus komplement kaszkád indító fehérje megnövekedett, és a szinapszisokhoz társult, mielőtt a plakk lerakódása megtörtént volna, ami úgy tűnt, hogy hozzájárult a szinapszis elvesztéséhez. Mivel a nyíltan aktivált komplementpályák az Aβ- és tau-közvetített AD neurodegeneráció ismertetőjegyei és mozgatórugói, ezek gyengítése korlátozhatja azt.

A veleszületett és az adaptív immunitás kölcsönhatása Alzheimer-kórban

Az adaptív immunitás fontos összetevője az Aβ patogenezisének. Az adaptív immunitás az idegsejtek életképességére gyakorolt ​​közvetlen hatásai mellett a patológiát is befolyásolja, és kölcsönhatásba lép a veleszületett immunitással, ami viszont befolyásolhatja a neurodegenerációt.

Számos tanulmány kimutatta a T-sejtek növekedését a CSF-ben, a leptomeningesben és a hippocampusban AD-betegek posztmortem szövetében, valamint mind az Aβ, mind a tau egérmodellekben. A CD8+ T-sejtek túlsúlyát találták CD4+ helyett. Nagyobb számú T-sejt található a hippocampusban és más, súlyosabb patológiájú limbikus struktúrákban AD-betegekben, ami arra utal, hogy szoros kapcsolat van az idegsejtek károsodása és a T-sejt-felhalmozódás között.

Homeosztatikus körülmények között a szabályozó T-sejtek és az effektor T-sejtek kölcsönhatásba lépnek a mikrogliával, valamint a szekretált gyulladásgátló vagy pro-inflammatorikus citokinekkel, beleértve az interferon-gamma-t (IFN-γ). AD-ban a mikroglia citokineket, neurotoxikus reaktív oxigénfajtákat (ROS) és indukálható nitrogén-monoxid-szintázt (iNOS) termel, ami az agy parenchymában egy neurogyulladásos kaszkádhoz vezet, amely T-sejt-invázióhoz vezethet, az aktivált T-sejtek pedig neurotoxikus mediátorokat választanak ki, amelyek felgyorsítják az agy atrófiáját.

További vizsgálatokra van szükség, hogy az IFN-γ jelátvitel potenciális terápiás célpontként szolgálhat-e akár az IFN-y semlegesítésén, akár a receptorának genetikai vagy manipulálásán keresztül specifikus sejttípusokban, például mikrogliákban és neuronokban. Ezért az adaptív immunitás szerepét a tauopathiában és a neurodegenerációban, valamint az agyi parenchyma immunmikrokörnyezetét kell vizsgálni. Az APP/PS1 egerekben a kiméra egér/humán amiloid prekurzor fehérjét expresszáló transzgenikus egerek, életkor, cukorbetegség, cirkadián ritmus, alvászavarok és bélmikrobióta jelentek meg az AD kockázati tényezőiként.

Oklevél

Mind a veleszületett, mind az adaptív immuneffektorok összehangolt aktivitása kulcsfontosságú a megfelelő immunválasz kialakításához az AD-betegeknél megfigyelt teljesen új immunkörnyezetben. Az immunitás ezen két karjának kölcsönhatása hozzájárul az AD kialakulásához és progressziójához. Ezért a veleszületett és adaptív immunválaszok az agy parenchymájában és perifériájában kulcsfontosságú csomópontok lehetnek az AD tünetmentes és tüneti stádiumának kezelésében egyaránt.

Referencia:

• „Aufkommende Rollen der angeborenen und adaptiven Immunität bei der Alzheimer-Krankheit“, Immunität. doi: 10.1016/j.immuni.2022.10.016. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S107476132200557X

.