Il ruolo dell'immunità innata e adattativa nello sviluppo e nella progressione della malattia di Alzheimer

Il ruolo dell'immunità innata e adattativa nello sviluppo e nella progressione della malattia di Alzheimer

In uno studio recentemente pubblicato su immunità, i ricercatori hanno esaminato i progressi della ricerca che dimostrano il ruolo significativo che il sistema immunitario innato e quello adattativo svolgono nella progressione patologica della malattia di Alzheimer (AD).

Lernen: Neue Rollen der angeborenen und adaptiven Immunität bei der Alzheimer-Krankheit. Bildnachweis: Juan Gaertner/Shutterstock

sfondo

Gli studi hanno suggerito che lo stato “immune-privilegiato” del parenchima cerebrale omeostatico è condizionato e presenta variabilità regionale. In particolare, le cellule immunitarie non residenti possono raggiungere le regioni di confine del sistema nervoso centrale (SNC) e formare una potenziale connessione con le popolazioni cellulari all'interno del parenchima. Il cervello riconosce e risponde a queste interruzioni mentre la funzione neuronale viene mantenuta attraverso la protezione immunologica. Nelle malattie neurodegenerative come l’AD si verificano cambiamenti complessi nell’immunità innata e adattativa.

L'AD, scoperto nel 1907, era patologicamente caratterizzato da atrofia cerebrale regionale con corrispondente perdita di neuroni e sinapsi, probabilmente responsabili dei cambiamenti cognitivi. L'AD è anche un disturbo dell'aggregazione delle proteine, principalmente dell'amiloide-β (Aβ) e della proteina tau associata ai microtubuli. L’aggregazione di Aβ e tau danneggia successivamente le sinapsi, i processi neuronali e la barriera emato-encefalica (BBB), che a sua volta consente l’ingresso delle cellule immunitarie periferiche nel cervello. Sebbene l’AD non sia una malattia autoimmune, i cambiamenti nell’ambiente immuno-privilegiato, cioè profondi cambiamenti nell’infrastruttura del sistema immunitario innato e adattivo, si verificano all’interno del parenchima cerebrale nell’AD.

I meccanismi fondamentali che controllano la fase clinicamente sintomatica dell’AD rimangono sfuggenti. Diversi regolatori chiave delle vie immunitarie innate sono fattori di rischio genetici per l’AD. I dati provenienti da studi in vivo indicano il ruolo della microglia; Inoltre, vi sono prove che l’immunità adattativa svolge un ruolo cruciale nella patogenesi dell’AD.

Pertanto, è fondamentale mappare la connessione specifica dello stato di malattia tra il sistema immunitario innato e quello adattivo, in particolare la microglia e le cellule T. Comprendere come queste cellule comunicano, presentano antigeni e suscitano le loro risposte fisiopatologiche potrebbe aiutare a trovare interventi terapeutici unici per prevenire, trattare o invertire la neurodegenerazione sia nella fase sintomatica preclinica che clinica dell'AD.

Il legame tra fattori di rischio genetici dell’AD e immunità innata e adattativa

Il monitoraggio delle transizioni dello stato microgliale, comprese le microglia associate alla malattia (DAM), la microglia a risposta attivata (ARM) e la microglia sensibile al danno (IRM), potrebbe aiutare nello sviluppo di composti specifici mirati alla neurotossicità mediata dalla microglia e ai percorsi infiammatori e potrebbe servire come percorso per la stadiazione dell'AD e lo sviluppo di strategie per rallentare o arrestare la progressione dell'AD. In particolare, le microglia secernono citochine direttamente e probabilmente mediano la distruzione delle sinapsi attraverso vie di segnalazione innate legate al sistema immunitario.

L'imaging in vivo nei topi con anticorpi Ly6C/G marcati in modo fluorescente ha dimostrato che i neutrofili si infiltrano nel parenchima cerebrale e migrano verso le placche amiloidi. Migrano nel parenchima mediato dall'adesione integrina-dipendente dell'antigene-1 associato alla funzione leucocitaria (LFA-1). Tuttavia, non è chiaro se l’invasione dei monociti o dei macrofagi derivati ​​dai monociti sia benefica o dannosa per le patologie correlate ad Aβ o tau. Inoltre, nonostante le crescenti prove genetiche e funzionali, non è chiaro se i ruoli benefici e dannosi dell’immunità adattativa nella patogenesi dell’AD siano diretti o indiretti.

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L'apolipoproteina E (ApoE) è una lipoproteina la cui espressione è significativamente arricchita nelle cellule immunitarie, in particolare nella microglia e nei macrofagi, soprattutto in condizioni patologiche. Numerosi studi hanno dimostrato che l'ApoE è il più forte fattore di rischio genetico per la malattia di Alzheimer a esordio tardivo (LOAD). Un recente caso clinico ha mostrato che un individuo con due copie della mutazione ApoE3 R136S era relativamente resistente al declino cognitivo dovuto all'AD autosomico dominante.

Tuttavia, il meccanismo alla base di questo effetto non è chiaro. Studi su animali transgenici hanno anche ricapitolato le osservazioni cliniche e confermato che l'ApoE influenza fortemente la deposizione di Aβ, la neurodegenerazione mediata da tau e altri fenotipi come la disfunzione della BBB, la presentazione dell'antigene e l'attivazione delle cellule T. Nelle tauopatie sporadiche, gli individui portatori di un allele ApoE4 hanno mostrato una maggiore neurodegenerazione in presenza di quantità simili di patologia tau.

Similmente all'ApoE, il recettore scatenante espresso sulle cellule mieloidi 2 (Trem2) mostra un potenziale duplice ruolo per il DAM e la progressione della malattia associata alla formazione di placche amiloidi e all'atrofia cerebrale mediata dalla patologia tau. Questa proteina è un membro della superfamiglia delle immunoglobuline dei recettori espressi nei macrofagi e nella microglia, evidenziando il suo potenziale ruolo nella modulazione immunitaria. Le differenze individuali di aminoacidi in determinate posizioni, come B. R47H negli esseri umani, sono associate a un rischio di AD da due a quattro volte maggiore. Queste mutazioni sono ulteriormente associate alla ridotta funzione TREM2.

Le vie del complemento e le loro funzioni di eliminazione aumentano l'AD. Ad esempio, nel modello murino J20 che deposita Aβ, C1q, la proteina iniziatrice della classica cascata del complemento, era aumentata e associata alle sinapsi prima che si verificasse la deposizione palese della placca, che sembrava contribuire alla perdita di sinapsi. Poiché i percorsi del complemento apertamente attivati ​​sono un segno distintivo e un motore della neurodegenerazione dell'AD mediata da Aβ e tau, attenuarli potrebbe limitarlo.

L'interazione tra immunità innata e adattativa nella malattia di Alzheimer

L’immunità adattativa è una componente importante nella patogenesi dell’Aβ. Oltre ai suoi effetti diretti sulla vitalità neuronale, l’immunità adattativa influenza anche la patologia e interagisce con l’immunità innata, che a sua volta può influenzare la neurodegenerazione.

Diversi studi hanno riscontrato un aumento delle cellule T nel liquido cerebrospinale, nelle leptomeningi e nell'ippocampo nel tessuto post-mortem di pazienti con AD e nei modelli murini sia Aβ che tau. È stata riscontrata una predominanza di cellule T CD8+ piuttosto che CD4+. Un numero maggiore di cellule T era localizzato nell'ippocampo e in altre strutture limbiche con patologie più gravi nei pazienti con AD, suggerendo una stretta connessione tra danno neuronale e accumulo di cellule T.

In condizioni omeostatiche, le cellule T regolatorie e le cellule T effettrici interagiscono con la microglia insieme alle loro citochine anti- o pro-infiammatorie secrete, incluso l'interferone gamma (IFN-γ). Nell'AD, le microglia producono citochine, specie reattive neurotossiche dell'ossigeno (ROS) e ossido nitrico sintasi inducibile (iNOS), portando a una cascata neuroinfiammatoria nel parenchima cerebrale che può portare all'invasione delle cellule T e le cellule T attivate secernono mediatori neurotossici che accelerano l'atrofia cerebrale.

Se la segnalazione dell’IFN-γ possa fungere da potenziale bersaglio terapeutico attraverso la neutralizzazione dell’IFN-γ o attraverso la genetica o la manipolazione del suo recettore in specifici tipi di cellule come microglia e neuroni richiede ulteriori studi. Pertanto, il ruolo dell'immunità adattativa nella tauopatia e nella neurodegenerazione deve essere studiato insieme al microambiente immunitario nel parenchima cerebrale. Nei topi APP/PS1, topi transgenici che esprimono una proteina chimerica precursore dell’amiloide umana/topo, età, diabete, ritmo circadiano, disturbi del sonno e microbiota intestinale sono emersi come fattori di rischio di AD.

Diploma

Le attività concertate degli effettori immunitari sia innati che adattativi sono cruciali per modellare una risposta immunitaria appropriata nell’ambiente immunitario completamente nuovo osservato nei pazienti con AD. L'interazione di questi due bracci dell'immunità contribuisce allo sviluppo e alla progressione dell'AD. Pertanto, le risposte immunitarie innate e adattative nel parenchima cerebrale e nella sua periferia potrebbero essere un nodo chiave per stabilire bersagli terapeutici per il trattamento sia degli stadi presintomatici che sintomatici dell’AD.

Riferimento:

• „Aufkommende Rollen der angeborenen und adaptiven Immunität bei der Alzheimer-Krankheit“, Immunität. doi: 10.1016/j.immuni.2022.10.016. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S107476132200557X

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