Rollen til medfødt og adaptiv immunitet i utviklingen og progresjonen av Alzheimers sykdom

Rollen til medfødt og adaptiv immunitet i utviklingen og progresjonen av Alzheimers sykdom

I en nylig publisert studie i immunitet, undersøkte forskere forskningsfremskritt som viser den betydelige rollen som både det medfødte og adaptive immunsystemet spiller i den patologiske progresjonen av Alzheimers sykdom (AD).

Lernen: Neue Rollen der angeborenen und adaptiven Immunität bei der Alzheimer-Krankheit. Bildnachweis: Juan Gaertner/Shutterstock

bakgrunn

Studier har antydet at den "immunprivilegerte" tilstanden til det homeostatiske hjerneparenkymet er betinget og viser regional variasjon. Spesielt kan ikke-residente immunceller nå grenseområdene til sentralnervesystemet (CNS) og danne en potensiell forbindelse til cellepopulasjoner i parenkymet. Hjernen gjenkjenner og reagerer på disse forstyrrelsene mens neuronal funksjon opprettholdes gjennom immunologisk beskyttelse. Ved nevrodegenerative sykdommer som AD oppstår komplekse endringer i medfødt og adaptiv immunitet.

AD, oppdaget i 1907, var patologisk preget av regional hjerneatrofi med tilsvarende tap av nevroner og synapser, sannsynligvis ansvarlig for kognitive endringer. AD er også en forstyrrelse av proteinaggregering, først og fremst amyloid-β (Aβ) og det mikrotubuli-assosierte proteinet tau. Aggregeringen av Aβ og tau skader deretter synapser, nevronale prosesser og blod-hjerne-barrieren (BBB), som igjen tillater at perifere immunceller kommer inn i hjernen. Mens AD ikke er en autoimmun sykdom, forekommer endringer i det immunprivilegerte miljøet, det vil si dyptgripende endringer i infrastrukturen til det medfødte og adaptive immunsystemet, i hjerneparenkymet i AD.

Kjernemekanismene som kontrollerer den klinisk symptomatiske fasen av AD forblir unnvikende. Flere viktige regulatorer av medfødte immunveier er genetiske risikofaktorer for AD. Data fra in vivo-studier indikerer rollen til mikroglia; Videre er det bevis på at adaptiv immunitet spiller en avgjørende rolle i patogenesen av AD.

Derfor er det avgjørende å kartlegge den sykdomstilstandsspesifikke sammenhengen mellom medfødte og adaptive immunsystemer, spesielt mikroglia og T-celler. Å forstå hvordan disse cellene kommuniserer, presenterer antigener og fremkaller deres patofysiologiske responser kan bidra til å finne unike terapeutiske intervensjoner for å forebygge, behandle eller reversere nevrodegenerasjon i både de prekliniske og kliniske symptomatiske fasene av AD.

Koblingen mellom AD genetiske risikofaktorer og medfødt og adaptiv immunitet

Overvåking av mikrogliatilstandsoverganger, inkludert sykdomsassosiert mikroglia (DAM), aktivert respons mikroglia (ARM) og skaderesponsive mikroglia (IRM), kan hjelpe til med utviklingen av spesifikke forbindelser rettet mot mikroglia-mediert nevrotoksisitet og inflammatoriske veier og kan tjene som en rute for iscenesettelse av AD og utvikling av strategier for å bremse eller stoppe AD-progresjon. Spesielt utskiller mikroglia cytokiner direkte og formidler sannsynligvis synapseødeleggelse gjennom medfødte immunrelaterte signalveier.

In vivo-avbildning hos mus med fluorescerende merket Ly6C/G-antistoff har vist at nøytrofiler infiltrerer inn i hjernens parenkym og migrerer til amyloidplakk. De migrerer inn i parenkymet mediert av leukocyttfunksjonsassosiert antigen-1 (LFA-1) integrinavhengig adhesjon. Imidlertid er det fortsatt uklart om invasjon av monocytter eller monocyttavledede makrofager er fordelaktig eller skadelig for Aβ- eller tau-relaterte patologier. Videre, til tross for økende genetiske og funksjonelle bevis, er det fortsatt uklart om de fordelaktige og skadelige rollene til adaptiv immunitet i AD-patogenese er direkte eller indirekte.

E-bok antistoffer

Sammenstilling av de beste intervjuene, artikler og nyheter fra det siste året. Last ned en gratis kopi

Apolipoprotein E (ApoE) er et lipoprotein hvis uttrykk er betydelig beriket i immunceller, spesielt mikroglia og makrofager, spesielt under sykdomstilstander. Tallrike studier har vist at ApoE er den sterkeste genetiske risikofaktoren for sen-debut Alzheimers sykdom (LOAD). En fersk saksrapport viste at et individ med to kopier av ApoE3 R136S-mutasjonen var relativt motstandsdyktig mot kognitiv nedgang på grunn av autosomal dominant AD.

Mekanismen som ligger til grunn for denne effekten er imidlertid ikke klar. Transgene dyrestudier har også rekapitulert kliniske observasjoner og bekreftet at ApoE sterkt påvirker Aβ-avsetning, tau-mediert nevrodegenerasjon og andre fenotyper som BBB-dysfunksjon, antigenpresentasjon og T-celleaktivering. I sporadiske tauopatier viste individer som bar en ApoE4-allel større nevrodegenerasjon i nærvær av lignende mengder tau-patologi.

I likhet med ApoE viser den utløsende reseptoren uttrykt på myeloide celler 2 (Trem2) en potensiell dobbel rolle for DAM og sykdomsprogresjon assosiert med amyloid plakkdannelse og tau-patologi-mediert hjerneatrofi. Dette proteinet er medlem av immunoglobulin-superfamilien av reseptorer uttrykt i makrofager og mikroglia, og fremhever dets potensielle rolle i immunmodulering. Individuelle aminosyreforskjeller på visse steder, slik som B. R47H hos mennesker, er assosiert med en to- til fire ganger økt risiko for AD. Disse mutasjonene er videre assosiert med redusert TREM2-funksjon.

Komplementveier og deres klaringsfunksjoner øker AD. For eksempel, i den Aβ-deponerende musemodellen J20, C1q, ble det initierende proteinet til den klassiske komplementkaskaden økt og assosiert med synapser før åpen plakkavsetning skjedde, noe som så ut til å bidra til synapsetap. Siden åpenlyst aktiverte komplementveier er et kjennetegn og driver for Aβ- og tau-mediert AD nevrodegenerasjon, kan å dempe dem begrense det.

Samspillet mellom medfødt og adaptiv immunitet ved Alzheimers sykdom

Adaptiv immunitet er en viktig komponent i Aβ-patogenesen. I tillegg til dens direkte effekter på nevronal levedyktighet, påvirker adaptiv immunitet også patologi og samhandler med medfødt immunitet, som igjen kan påvirke nevrodegenerasjon.

Flere studier har funnet en økning i T-celler i CSF, leptomeninges og hippocampus i postmortem vev fra AD-pasienter og i både Aβ- og tau-musemodeller. En overvekt av CD8+ i stedet for CD4+ T-celler ble funnet. Større antall T-celler var lokalisert i hippocampus og andre limbiske strukturer med mer alvorlig patologi hos AD-pasienter, noe som tyder på en nær sammenheng mellom nevronal skade og T-celleakkumulering.

Under homeostatiske forhold samhandler regulatoriske T-celler og effektor-T-celler med mikroglia sammen med deres utskilte anti- eller pro-inflammatoriske cytokiner, inkludert interferon-gamma (IFN-y). I AD produserer mikroglia cytokiner, nevrotoksiske reaktive oksygenarter (ROS) og induserbar nitrogenoksidsyntase (iNOS), noe som fører til en nevroinflammatorisk kaskade i hjerneparenkymet som kan føre til T-celleinvasjon, og aktiverte T-celler skiller ut nevrotoksiske mediatorer som akselererer hjerneatrofi.

Hvorvidt IFN-γ-signalering kan tjene som et potensielt terapeutisk mål enten gjennom nøytralisering av IFN-γ eller gjennom genetisk eller manipulering av reseptoren i spesifikke celletyper som mikroglia og nevroner krever ytterligere studier. Derfor må rollen til adaptiv immunitet i tauopati og nevrodegenerasjon undersøkes sammen med immunmikromiljøet i hjerneparenkymet. Hos APP/PS1-mus dukket transgene mus som uttrykker et kimært mus/humant amyloid-forløperprotein, alder, diabetes, døgnrytme, søvnforstyrrelser og tarmmikrobiota som AD-risikofaktorer.

Diplom

Samordnede aktiviteter av både medfødte og adaptive immuneffektorer er avgjørende for å forme en passende immunrespons i det helt nye immunmiljøet observert hos AD-pasienter. Samspillet mellom disse to armene av immunitet bidrar til utvikling og progresjon av AD. Derfor kan medfødte og adaptive immunresponser i hjerneparenkymet og dets periferi være en nøkkelnode for å etablere terapeutiske mål for behandling av både de presymptomatiske og symptomatiske stadiene av AD.

Referanse:

• „Aufkommende Rollen der angeborenen und adaptiven Immunität bei der Alzheimer-Krankheit“, Immunität. doi: 10.1016/j.immuni.2022.10.016. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S107476132200557X

.