Rola odporności wrodzonej i nabytej w rozwoju i postępie choroby Alzheimera

Rola odporności wrodzonej i nabytej w rozwoju i postępie choroby Alzheimera

W niedawno opublikowanym badaniu w odporność badacze przeanalizowali postępy badawcze, które wykazały znaczącą rolę, jaką w patologicznym postępie choroby Alzheimera (AD) odgrywają zarówno wrodzony, jak i nabyty układ odpornościowy.

Lernen: Neue Rollen der angeborenen und adaptiven Immunität bei der Alzheimer-Krankheit. Bildnachweis: Juan Gaertner/Shutterstock

tło

Badania sugerują, że „uprzywilejowany pod względem odporności” stan homeostatycznego miąższu mózgu jest warunkowy i wykazuje zmienność regionalną. W szczególności nierezydentne komórki odpornościowe mogą dotrzeć do granicznych obszarów ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i utworzyć potencjalne połączenie z populacjami komórek w miąższu. Mózg rozpoznaje te zakłócenia i reaguje na nie, podczas gdy funkcje neuronów są utrzymywane dzięki ochronie immunologicznej. W chorobach neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera, zachodzą złożone zmiany w odporności wrodzonej i nabytej.

AD, odkryta w 1907 roku, charakteryzowała się patologicznie regionalnym zanikiem mózgu z towarzyszącą utratą neuronów i synaps, prawdopodobnie odpowiedzialnych za zmiany poznawcze. AD jest także zaburzeniem agregacji białek, głównie amyloidu-β (Aβ) i białka tau związanego z mikrotubulami. Agregacja Aβ i tau następnie uszkadza synapsy, procesy neuronalne i barierę krew-mózg (BBB), co z kolei umożliwia przedostawanie się obwodowych komórek odpornościowych do mózgu. Chociaż AD nie jest chorobą autoimmunologiczną, w miąższu mózgu w AD zachodzą zmiany w środowisku o uprzywilejowanym systemie odpornościowym, to znaczy głębokie zmiany w infrastrukturze wrodzonego i nabytego układu odpornościowego.

Podstawowe mechanizmy kontrolujące klinicznie objawową fazę AD pozostają niejasne. Kilka kluczowych regulatorów wrodzonych szlaków odpornościowych to genetyczne czynniki ryzyka AD. Dane z badań in vivo wskazują na rolę mikrogleju; Ponadto istnieją dowody na to, że odporność nabyta odgrywa kluczową rolę w patogenezie choroby Alzheimera.

Dlatego kluczowe jest mapowanie specyficznego dla stanu chorobowego powiązania między wrodzonym i nabytym układem odpornościowym, zwłaszcza mikroglejem i limfocytami T. Zrozumienie, w jaki sposób komórki te komunikują się, prezentują antygeny i wywołują odpowiedzi patofizjologiczne, może pomóc w znalezieniu unikalnych interwencji terapeutycznych zapobiegających, leczących lub odwracających neurodegenerację zarówno w przedklinicznej, jak i klinicznej fazie objawowej AD.

Związek między genetycznymi czynnikami ryzyka AD a odpornością wrodzoną i nabytą

Monitorowanie zmian stanu mikrogleju, w tym mikrogleju związanego z chorobą (DAM), mikrogleju z aktywowaną odpowiedzią (ARM) i mikrogleju reagującego na uraz (IRM), może pomóc w opracowaniu konkretnych związków ukierunkowanych na neurotoksyczność i szlaki zapalne za pośrednictwem mikrogleju, a także może służyć jako metoda ustalania stopnia zaawansowania AD i opracowywania strategii spowalniania lub zatrzymywania postępu AD. Warto zauważyć, że mikroglej bezpośrednio wydziela cytokiny i prawdopodobnie pośredniczy w niszczeniu synaps poprzez wrodzone szlaki sygnalizacyjne związane z odpornością.

Obrazowanie in vivo u myszy za pomocą znakowanego fluorescencyjnie przeciwciała Ly6C/G wykazało, że neutrofile naciekają miąższ mózgu i migrują do płytek amyloidowych. Migrują do miąższu za pośrednictwem adhezji zależnej od integryny związanej z funkcją leukocytów, związanej z antygenem-1 (LFA-1). Jednakże nie jest jasne, czy inwazja monocytów lub makrofagów pochodzących z monocytów jest korzystna czy szkodliwa dla patologii związanych z Aβ lub tau. Co więcej, pomimo coraz większej liczby dowodów genetycznych i funkcjonalnych, nie jest jasne, czy korzystna i szkodliwa rola odporności nabytej w patogenezie AD jest bezpośrednia czy pośrednia.

Przeciwciała w e-booku

Zestawienie najważniejszych wywiadów, artykułów i aktualności z ostatniego roku. Pobierz bezpłatną kopię

Apolipoproteina E (ApoE) jest lipoproteiną, której ekspresja jest znacząco wzbogacona w komórkach odpornościowych, szczególnie w mikrogleju i makrofagach, szczególnie w stanach chorobowych. Liczne badania wykazały, że ApoE jest najsilniejszym genetycznym czynnikiem ryzyka choroby Alzheimera o późnym początku (LOAD). Niedawny opis przypadku wykazał, że osoba z dwiema kopiami mutacji ApoE3 R136S była stosunkowo odporna na pogorszenie funkcji poznawczych w wyniku autosomalnego dominującego AD.

Jednak mechanizm leżący u podstaw tego efektu nie jest jasny. Badania na zwierzętach transgenicznych również podsumowały obserwacje kliniczne i potwierdziły, że ApoE silnie wpływa na odkładanie się Aβ, neurodegenerację za pośrednictwem tau i inne fenotypy, takie jak dysfunkcja BBB, prezentacja antygenu i aktywacja limfocytów T. W sporadycznych tauopatiach osoby posiadające allel ApoE4 wykazywały większą neurodegenerację w obecności podobnych ilości patologii tau.

Podobnie jak ApoE, receptor wyzwalający wyrażany na komórkach szpikowych 2 (Trem2) wykazuje potencjalną podwójną rolę dla DAM i postępu choroby związanej z tworzeniem się płytek amyloidowych i zanikiem mózgu za pośrednictwem patologii tau. Białko to należy do nadrodziny receptorów immunoglobulin ulegających ekspresji w makrofagach i mikrogleju, co podkreśla jego potencjalną rolę w modulacji układu odpornościowego. Indywidualne różnice aminokwasowe w pewnych lokalizacjach, np. B. R47H u ludzi, są powiązane z dwu- do czterokrotnym wzrostem ryzyka choroby Alzheimera. Mutacje te są ponadto powiązane ze zmniejszoną funkcją TREM2.

Szlaki dopełniacza i ich funkcje usuwania zwiększają AD. Na przykład w mysim modelu odkładającym Aβ, J20, C1q, białko inicjujące klasyczną kaskadę dopełniacza, było zwiększone i powiązane z synapsami, zanim nastąpiło jawne odkładanie się płytek, co wydawało się przyczyniać do utraty synaps. Ponieważ jawnie aktywowane szlaki dopełniacza są cechą charakterystyczną i czynnikiem wywołującym neurodegenerację AD, w której pośredniczy Aβ i tau, ich osłabienie może ją ograniczyć.

Wzajemne oddziaływanie odporności wrodzonej i nabytej w chorobie Alzheimera

Odporność adaptacyjna jest ważnym elementem patogenezy Aβ. Oprócz bezpośredniego wpływu na żywotność neuronów, odporność nabyta wpływa również na patologię i wchodzi w interakcję z odpornością wrodzoną, co z kolei może wpływać na neurodegenerację.

Kilka badań wykazało wzrost liczby limfocytów T w płynie mózgowo-rdzeniowym, oponach mózgowo-rdzeniowych i hipokampie w tkankach pośmiertnych pacjentów z AD, zarówno w modelach myszy Aβ, jak i tau. Stwierdzono przewagę limfocytów T CD8+ zamiast CD4+. Większa liczba limfocytów T była zlokalizowana w hipokampie i innych strukturach limbicznych, co wiązało się z cięższą patologią u pacjentów z AD, co sugeruje ścisły związek pomiędzy uszkodzeniem neuronów a akumulacją limfocytów T.

W warunkach homeostatycznych regulatorowe limfocyty T i efektorowe komórki T oddziałują z mikroglejem wraz z wydzielanymi przez nie cytokinami przeciwzapalnymi lub prozapalnymi, w tym interferonem gamma (IFN-γ). W chorobie Alzheimera mikroglej wytwarza cytokiny, neurotoksyczne reaktywne formy tlenu (ROS) i indukowalną syntazę tlenku azotu (iNOS), co prowadzi do kaskady neurozapalnej w miąższu mózgu, która może prowadzić do inwazji limfocytów T, a aktywowane limfocyty T wydzielają mediatory neurotoksyczne, które przyspieszają atrofię mózgu.

To, czy sygnalizacja IFN-γ może służyć jako potencjalny cel terapeutyczny poprzez neutralizację IFN-γ lub poprzez genetykę lub manipulację jego receptorem w określonych typach komórek, takich jak mikroglej i neurony, wymaga dalszych badań. Dlatego należy zbadać rolę odporności nabytej w tauopatii i neurodegeneracji wraz z mikrośrodowiskiem odpornościowym w miąższu mózgu. U myszy APP/PS1 myszy transgeniczne wykazujące ekspresję chimerycznego mysiego/ludzkiego białka prekursorowego amyloidu, wiek, cukrzyca, rytm dobowy, zaburzenia snu i mikroflora jelitowa okazały się czynnikami ryzyka choroby Alzheimera.

Dyplom

Skoordynowane działania zarówno wrodzonych, jak i nabytych efektorów odporności są kluczowe dla kształtowania odpowiedniej odpowiedzi odpornościowej w zupełnie nowym środowisku odpornościowym obserwowanym u pacjentów z AD. Interakcja tych dwóch ramion odporności przyczynia się do rozwoju i postępu choroby Alzheimera. Dlatego wrodzone i nabyte odpowiedzi immunologiczne w miąższu mózgu i jego obrzeżach mogą być kluczowym węzłem w ustaleniu celów terapeutycznych w leczeniu zarówno przedobjawowych, jak i objawowych stadiów AD.

Odniesienie:

• „Aufkommende Rollen der angeborenen und adaptiven Immunität bei der Alzheimer-Krankheit“, Immunität. doi: 10.1016/j.immuni.2022.10.016. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S107476132200557X

.