Rolul imunității înnăscute și adaptive în dezvoltarea și progresia bolii Alzheimer

Rolul imunității înnăscute și adaptive în dezvoltarea și progresia bolii Alzheimer

Într-un studiu publicat recent în imunitate, cercetătorii au examinat progresele cercetării care demonstrează rolul semnificativ pe care atât sistemul imunitar înnăscut, cât și cel adaptiv îl joacă în progresia patologică a bolii Alzheimer (AD).

Lernen: Neue Rollen der angeborenen und adaptiven Immunität bei der Alzheimer-Krankheit. Bildnachweis: Juan Gaertner/Shutterstock

fundal

Studiile au sugerat că starea „imunitară privilegiată” a parenchimului homeostatic al creierului este condiționată și prezintă variabilitate regională. În special, celulele imune nerezidente pot ajunge în regiunile de frontieră ale sistemului nervos central (SNC) și pot forma o potențială conexiune cu populațiile de celule din cadrul parenchimului. Creierul recunoaște și răspunde la aceste perturbări în timp ce funcția neuronală este menținută prin protecție imunologică. În bolile neurodegenerative, cum ar fi AD, apar modificări complexe ale imunității înnăscute și adaptive.

AD, descoperită în 1907, a fost caracterizată patologic de atrofie regională a creierului cu pierderea corespunzătoare a neuronilor și a sinapselor, probabil responsabilă pentru modificările cognitive. AD este, de asemenea, o tulburare a agregării proteinelor, în primul rând amiloid-β (Aβ) și proteina tau asociată cu microtubuli. Agregarea Ap și tau dăunează ulterior sinapselor, proceselor neuronale și barierei hemato-encefalice (BBB), care la rândul lor permite intrarea celulelor imune periferice în creier. În timp ce AD ​​nu este o boală autoimună, schimbările în mediul imun-privilegiat, adică schimbări profunde în infrastructura sistemului imunitar înnăscut și adaptativ, apar în parenchimul cerebral în AD.

Mecanismele de bază care controlează faza clinic simptomatică a AD rămân evazive. Câțiva regulatori cheie ai căilor imune înnăscute sunt factori de risc genetici pentru AD. Datele din studiile in vivo indică rolul microgliei; În plus, există dovezi că imunitatea adaptivă joacă un rol crucial în patogeneza AD.

Prin urmare, este crucial să se cartografieze conexiunea specifică stării bolii dintre sistemele imunitare înnăscute și adaptative, în special microglia și celulele T. Înțelegerea modului în care aceste celule comunică, prezintă antigene și provoacă răspunsurile lor patofiziologice ar putea ajuta la găsirea de intervenții terapeutice unice pentru a preveni, trata sau inversa neurodegenerarea atât în ​​fazele simptomatice preclinice, cât și în cele clinice ale AD.

Legătura dintre factorii de risc genetici AD și imunitatea înnăscută și adaptativă

Monitorizarea tranzițiilor stării microgliale, inclusiv microglia asociată bolii (DAM), microglia cu răspuns activat (ARM) și microglia sensibilă la leziuni (IRM), ar putea ajuta la dezvoltarea unor compuși specifici care vizează neurotoxicitatea mediată de microglia și căile inflamatorii și ar putea servi ca o cale pentru stadializarea AD și dezvoltarea strategiilor pentru încetinirea sau oprirea progresiei AD. În special, microglia secretă citokine direct și probabil mediază distrugerea sinapselor prin căi de semnalizare înnăscute legate de sistemul imunitar.

Imagistica in vivo la șoareci cu anticorp Ly6C/G marcat fluorescent a arătat că neutrofilele se infiltrează în parenchimul creierului și migrează către plăcile de amiloid. Ei migrează în parenchim mediat de aderența dependentă de integrină a antigenului 1 asociat funcției leucocitelor (LFA-1). Cu toate acestea, rămâne neclar dacă invazia monocitelor sau a macrofagelor derivate din monocite este benefică sau în detrimentul patologiilor legate de Ap sau tau. Mai mult, în ciuda creșterii dovezilor genetice și funcționale, rămâne neclar dacă rolurile benefice și dăunătoare ale imunității adaptive în patogeneza AD sunt directe sau indirecte.

Anticorpi de carte electronică

Compilare a celor mai bune interviuri, articole și știri din ultimul an. Descărcați o copie gratuită

Apolipoproteina E (ApoE) este o lipoproteină a cărei expresie este îmbogățită semnificativ în celulele imune, în special microglia și macrofage, în special în condiții de boală. Numeroase studii au arătat că ApoE este cel mai puternic factor de risc genetic pentru boala Alzheimer cu debut tardiv (LOAD). Un raport de caz recent a arătat că un individ cu două copii ale mutației ApoE3 R136S a fost relativ rezistent la declinul cognitiv din cauza AD autosomal dominant.

Cu toate acestea, mecanismul care stă la baza acestui efect nu este clar. Studiile pe animale transgenice au recapitulat, de asemenea, observațiile clinice și au confirmat că ApoE influențează puternic depunerea Ap, neurodegenerarea mediată de tau și alte fenotipuri, cum ar fi disfuncția BBB, prezentarea antigenului și activarea celulelor T. În tauopatiile sporadice, indivizii purtători de alele ApoE4 au prezentat o neurodegenerare mai mare în prezența unor cantități similare de patologie tau.

Similar cu ApoE, receptorul de declanșare exprimat pe celulele mieloide 2 (Trem2) prezintă un potențial rol dublu pentru DAM și progresia bolii asociate cu formarea plăcii de amiloid și atrofia cerebrală mediată de patologia tau. Această proteină este un membru al superfamiliei imunoglobulinelor de receptori exprimați în macrofage și microglia, evidențiind rolul său potențial în modularea imună. Diferențele individuale de aminoacizi în anumite locații, cum ar fi B. R47H la oameni sunt asociate cu un risc crescut de AD de două până la patru ori. Aceste mutații sunt în continuare asociate cu funcția TREM2 redusă.

Căile complementului și funcțiile lor de eliminare cresc AD. De exemplu, în modelul de șoarece care depune Ap J20, C1q, proteina de inițiere a cascadei clasice a complementului, a fost crescută și asociată cu sinapsele înainte de a avea loc depunerea evidentă a plăcii, care părea să contribuie la pierderea sinapselor. Deoarece căile complementului activate în mod deschis sunt un semn distinctiv și un motor al neurodegenerării AD mediată de Ap și tau, atenuarea lor ar putea limita.

Interacțiunea dintre imunitatea înnăscută și cea adaptativă în boala Alzheimer

Imunitatea adaptivă este o componentă importantă în patogenia Ap. Pe lângă efectele sale directe asupra viabilității neuronale, imunitatea adaptivă influențează și patologia și interacționează cu imunitatea înnăscută, care la rândul ei poate influența neurodegenerarea.

Mai multe studii au găsit o creștere a celulelor T în LCR, leptomeninge și hipocamp în țesutul postmortem al pacienților cu AD și atât în ​​modelele de șoarece Aβ cât și tau. S-a constatat o predominanță a celulelor T CD8+ mai degrabă decât CD4+. Un număr mai mare de celule T au fost localizate în hipocamp și în alte structuri limbice cu o patologie mai severă la pacienții cu AD, ceea ce sugerează o legătură strânsă între leziunile neuronale și acumularea de celule T.

În condiții homeostatice, celulele T reglatoare și celulele T efectoare interacționează cu microglia împreună cu citokinele lor anti- sau pro-inflamatorii secretate, inclusiv interferon-gamma (IFN-γ). În AD, microglia produce citokine, specii reactive de oxigen neurotoxice (ROS) și sintaza de oxid nitric inductibil (iNOS), ceea ce duce la o cascadă neuroinflamatoare în parenchimul cerebral care poate duce la invazia celulelor T, iar celulele T activate secretă mediatori neurotoxici care accelerează atrofia creierului.

Dacă semnalizarea IFN-y ar putea servi ca o potențială țintă terapeutică, fie prin neutralizarea IFN-y, fie prin genetică sau manipularea receptorului său în tipuri de celule specifice, cum ar fi microglia și neuroni, necesită un studiu suplimentar. Prin urmare, rolul imunității adaptive în tauopatie și neurodegenerare trebuie investigat împreună cu micromediul imunitar din parenchimul creierului. La șoarecii APP/PS1, șoarecii transgenici care exprimă un șoarece himeric/proteină precursor de amiloid uman, vârsta, diabetul, ritmul circadian, tulburările de somn și microbiota intestinală au apărut ca factori de risc AD.

Diplomă

Activitățile concertate ale efectorilor imuni înnăscuți și adaptativi sunt cruciale pentru formarea unui răspuns imun adecvat în mediul imunitar complet nou observat la pacienții cu AD. Interacțiunea acestor două brațe ale imunității contribuie la dezvoltarea și progresia AD. Prin urmare, răspunsurile imune înnăscute și adaptive în parenchimul cerebral și periferia acestuia ar putea fi un nod cheie pentru stabilirea țintelor terapeutice pentru tratamentul atât a stadiilor presimptomatice, cât și a celor simptomatice ale AD.

Referinţă:

• „Aufkommende Rollen der angeborenen und adaptiven Immunität bei der Alzheimer-Krankheit“, Immunität. doi: 10.1016/j.immuni.2022.10.016. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S107476132200557X

.