先天性和适应性免疫在阿尔茨海默病发生和进展中的作用

先天性和适应性免疫在阿尔茨海默病发生和进展中的作用

在最近发表的一项研究中 免疫 研究人员检查了研究进展，证明先天性免疫系统和适应性免疫系统在阿尔茨海默病 (AD) 的病理进展中发挥着重要作用。

Lernen: Neue Rollen der angeborenen und adaptiven Immunität bei der Alzheimer-Krankheit. Bildnachweis: Juan Gaertner/Shutterstock

背景

研究表明，稳态脑实质的“免疫特权”状态是有条件的，并且表现出区域变异性。 特别是，非常驻免疫细胞可以到达中枢神经系统（CNS）的边界区域，并与实质内的细胞群形成潜在的连接。 大脑识别并响应这些干扰，同时通过免疫保护维持神经元功能。 在 AD 等神经退行性疾病中，先天性和适应性免疫会发生复杂的变化。

AD 于 1907 年被发现，其病理学特征是区域性脑萎缩，并伴有相应的神经元和突触损失，这可能是导致认知变化的原因。 AD 也是一种蛋白质聚集疾病，主要是淀粉样蛋白-β (Aβ) 和微管相关蛋白 tau。 Aβ 和 tau 蛋白的聚集随后会损害突触、神经元过程和血脑屏障 (BBB)，从而允许外周免疫细胞进入大脑。 虽然 AD 不是一种自身免疫性疾病，但 AD 患者的脑实质内发生了免疫特权环境的变化，即先天性和适应性免疫系统基础设施的深刻变化。

控制 AD 临床症状阶段的核心机制仍然难以捉摸。 先天免疫途径的几个关键调节因子是 AD 的遗传风险因素。 体内研究的数据表明了小胶质细胞的作用； 此外，有证据表明适应性免疫在AD的发病机制中起着至关重要的作用。

因此，绘制先天性免疫系统和适应性免疫系统（特别是小胶质细胞和 T 细胞）之间疾病状态特异性联系至关重要。 了解这些细胞如何沟通、呈递抗原并引发其病理生理反应，有助于找到独特的治疗干预措施，以预防、治疗或逆转 AD 临床前和临床症状阶段的神经退行性变。

AD 遗传风险因素与先天性和适应性免疫之间的联系

监测小胶质细胞状态转变，包括疾病相关小胶质细胞 (DAM)、激活反应小胶质细胞 (ARM) 和损伤反应性小胶质细胞 (IRM)，可以帮助开发针对小胶质细胞介导的神经毒性和炎症途径的特定化合物，并可以作为 AD 分期和制定减缓或阻止 AD 进展的策略的途径。 值得注意的是，小胶质细胞直接分泌细胞因子，并可能通过先天免疫相关信号通路介导突触破坏。

使用荧光标记的 Ly6C/G 抗体对小鼠进行的体内成像显示，中性粒细胞渗入脑实质并迁移至淀粉样斑块。 它们迁移到由白细胞功能相关抗原 1 (LFA-1) 整合素依赖性粘附介导的实质中。 然而，目前尚不清楚单核细胞或单核细胞衍生的巨噬细胞的入侵对 Aβ 或 tau 相关病理是否有益或有害。 此外，尽管遗传和功能证据不断增加，但适应性免疫在 AD 发病机制中的有益和有害作用是直接还是间接仍不清楚。

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载脂蛋白 E (ApoE) 是一种脂蛋白，其表达在免疫细胞（特别是小胶质细胞和巨噬细胞）中显着富集，特别是在疾病条件下。 大量研究表明，ApoE 是晚发性阿尔茨海默病 (LOAD) 最强的遗传风险因素。 最近的一份病例报告显示，具有两个 ApoE3 R136S 突变拷贝的个体对常染色体显性 AD 所致的认知能力下降具有相对抵抗力。

然而，这种效应背后的机制尚不清楚。 转基因动物研究也概括了临床观察结果，并证实 ApoE 强烈影响 Aβ 沉积、tau 介导的神经变性以及其他表型，如 BBB 功能障碍、抗原呈递和 T 细胞激活。 在散发性 tau 蛋白病中，携带 ApoE4 等位基因的个体在存在相似数量的 tau 蛋白病理的情况下表现出更严重的神经变性。

与 ApoE 类似，骨髓细胞 2 (Trem2) 上表达的触发受体显示出 DAM 和与淀粉样蛋白斑形成和 tau 病理介导的脑萎缩相关的疾病进展的潜在双重作用。 该蛋白是巨噬细胞和小胶质细胞中表达的免疫球蛋白受体超家族的成员，突出了其在免疫调节中的潜在作用。 某些位置的个体氨基酸差异（例如人类的 B.R47H）与 AD 风险增加两到四倍相关。 这些突变进一步与 TREM2 功能降低相关。

补体途径及其清除功能会增加 AD。 例如，在 Aβ 沉积小鼠模型 J20 中，经典补体级联的起始蛋白 C1q 在明显的斑块沉积发生之前增加并与突触相关，这似乎导致了突触损失。 由于明显激活的补体途径是 Aβ 和 tau 介导的 AD 神经变性的标志和驱动因素，因此削弱它们可以限制它。

阿尔茨海默病中先天免疫和适应性免疫之间的相互作用

适应性免疫是 Aβ 发病机制的重要组成部分。 除了对神经元活力的直接影响外，适应性免疫还会影响病理并与先天免疫相互作用，进而影响神经退行性变。

多项研究发现，AD 患者死后组织以及 Aβ 和 tau 小鼠模型的脑脊液、软脑膜和海马中的 T 细胞有所增加。 发现 CD8+ T 细胞占主导地位，而不是 CD4+ T 细胞。 AD 患者的海马体和其他病理更严重的边缘结构中存在大量 T 细胞，表明神经元损伤与 T 细胞积累之间存在密切联系。

在稳态条件下，调节性 T 细胞和效应 T 细胞与小胶质细胞及其分泌的抗炎或促炎细胞因子（包括干扰素-γ (IFN-γ)）相互作用。 在 AD 中，小胶质细胞产生细胞因子、神经毒性活性氧 (ROS) 和诱导型一氧化氮合酶 (iNOS)，导致脑实质中的神经炎症级联反应，从而导致 T 细胞入侵，并且激活的 T 细胞分泌神经毒性介质，加速脑萎缩。

IFN-γ信号传导是否可以通过中和IFN-γ或通过遗传或操作特定细胞类型（如小胶质细胞和神经元）中的受体作为潜在的治疗靶点，需要进一步研究。 因此，适应性免疫在 tau 蛋白病和神经退行性变中的作用需要与脑实质中的免疫微环境一起研究。 在 APP/PS1 小鼠中，表达嵌合小鼠/人类淀粉样前体蛋白的转基因小鼠、年龄、糖尿病、昼夜节律、睡眠障碍和肠道微生物群成为 AD 的危险因素。

文凭

先天性和适应性免疫效应器的协同活动对于在 AD 患者观察到的全新免疫环境中形成适当的免疫反应至关重要。 这两种免疫系统的相互作用有助于 AD 的发生和进展。 因此，脑实质及其周边的先天性和适应性免疫反应可能是建立 AD 症状前和症状阶段治疗靶点的关键节点。

参考：

• „Aufkommende Rollen der angeborenen und adaptiven Immunität bei der Alzheimer-Krankheit“, Immunität. doi: 10.1016/j.immuni.2022.10.016. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S107476132200557X

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