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生化和结构证据表明，与人类 ACE2 相比，omicron 突变更适合小鼠 ACE2
在最近发表在 PNAS 上的一项研究中，研究人员展示了嵌套在受体结合域 (RBD) 中的 omicron 突变如何适应小鼠血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 而不是人类 ACE2 的结构基础。研究：SARS-CoV-2 的 Omicron 变体识别小鼠受体的结构基础。图片来源：Naeblys/Shutterstock 背景 人们对严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 令人担忧的 Omicron 变体 (VOC) 的来源有很多猜测，但实验证据很少。它的突然出现和迅速传播引发了人们对其动物宿主的质疑。一些氨基酸残基将原型 RBD 与...的 RBD 区分开来。
生化和结构证据表明，与人类 ACE2 相比，omicron 突变更适合小鼠 ACE2
在最近发表的一项研究中 美国国家科学院院刊 研究人员展示了嵌套在受体结合域 (RBD) 中的 omicron 突变如何适应小鼠血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 而不是人类 ACE2 的结构基础。
Studie: Strukturelle Grundlage für die Erkennung von Mausrezeptoren durch die Omicron-Variante von SARS-CoV-2. Bildnachweis: Naeblys/Shutterstock
背景
关于严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 令人担忧的 Omicron 变体 (VOC) 的来源有很多猜测，但实验证据很少。 它的突然出现和迅速传播引发了人们对其动物宿主的质疑。
一些氨基酸残基将原型 RBD 与蝙蝠冠状病毒的 RBD 区分开来。 Omicron BA.2 RBD 与原型 RBD 有 16 个残基不同，其中 7 个残基嵌套在受体结合基序 (RBM) 内并直接接触 ACE2。
关于该研究
在本研究中，研究人员恢复了 omicron RBM 突变的进化痕迹。 他们检查了 ACE2 对 omicron 的 RBD 的识别，重点关注突变 Q493R、Q498R、N501Y 和 Y505H，这些突变围绕着两个突变热点：hotspot-31 或 hotspot-353。
研究人员利用定点诱变合成了编码 SARS-CoV-2 原型 S、hACE2 和 mACE2 的基因。 接下来，他们使用表面等离子共振（SPR）测定来测量 RBD 和 ACE2 分子之间的结合相互作用。 为了确认 SPR 数据，该团队还进行了 Omicron 伪病毒进入测试。 他们在感染 mACE2 表达细胞之前包装了具有四种反向突变（Q493R、Q498R、N501Y 和 Y505H）的 Omicron 假病毒。
最后，研究小组确定了 Omicron RBD 与小鼠 ACE2 复合物的晶体结构（2.84 Å）。
研究结果
尽管原型 SARS-CoV-2 无法有效感染小鼠，但之前来自人类和其他动物物种的 SARS-CoV-2 VOC 已进化出 N501Y 突变，以促进 SARS-CoV-2 使用 mACE2 受体。 此外，只有小鼠的 ACE2 序列中含有天冬酰胺 (Asn31) 和组氨酸 (His353)，这表明 Omicron 在小鼠中进化。
SPR分析显示原型RBD不结合mACE2，而Omicron RBD以良好的亲和力结合mACE2。 将反向突变 R493Q、R498Q、Y501N 和 H505Y 引入 omicron 的 RBD 仅略微降低了 mACE2 结合。 此外，研究还发现了在结构上专门适应mACE2的Q493R、Q498R和Y505H RBM突变，表明这些突变是Omicron留下的进化痕迹。
这很可能是 SARS-CoV-2 进化过程中发生的事情：含有 N501Y 突变的 SARS-CoV-2 变体从人类或其他动物物种传播到小鼠。 后来，随着这种变体在小鼠中传播，小鼠特异性 RBM 突变（例如 Q493R、Q498R 和 Y505N）出现，导致 Omicron VOC 的出现。 一些大鼠物种的 ACE2 序列还包含 Asn31 或 His353。 除了人类之外，Omicron 可能还传播到其 ACE2 含有与 Omicron RBD 兼容的病毒结合基序 (VBM) 残基的其他物种。
嵌合 Omicron RBD-嵌合 mACE2 复合物揭示了 Omicron RBM 和 mACE2 病毒结合基序 (VBM) 之间的广泛相互作用。 Hotspot-31 可稳定 RBM/VBM 界面的核心，其中赖氨酸 31 和谷氨酸 35-VBM 残基与谷氨酰胺 493 形成氢键。 在 mACE2 中，残基 31 是天冬酰胺，取代了 hACE2 中的 Lys31。 因此，RBM中的Arg493与Omicron RBM和小鼠VBM之间的界面处的Asn31-VBM形成两个分叉氢键，从而稳定RBM/VBM界面并增加Omicron RBD对mACE2的亲和力。 总体而言，hotspot-31 周围的 Omicron 突变 Q493R 在结构上适应了 mACE2 中的 Asn31。
结论
目前的研究数据表明，Omicron RBD 在小鼠 ACE2 开始感染人类之前就已经很好地适应了它。 研究人员利用生化和结构证据表明，小鼠促进了 Omicron VOC 的发育，从而为了解 SARS-CoV-2 的进化起源提供了急需的见解。 这些发现还将有助于对小鼠和大鼠等动物中的 SARS-CoV-2 进行流行病学监测，以阐明 SARS-CoV-2 的进化史并预防未来的冠状病毒大流行。
参考：
- Strukturelle Grundlage für die Erkennung von Mausrezeptoren durch die Omicron-Variante von SARS-CoV-2, Wei Zhang, Ke Shi, Qibin Geng, Gang Ye, Hideki Aihara und Fang Li, PNAS 2022, https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2206509119.