Cercetătorii descoperă o nouă vulnerabilitate terapeutică în cancerul de sân rezistent la terapiile endocrine

Cercetătorii descoperă o nouă vulnerabilitate terapeutică în cancerul de sân rezistent la terapiile endocrine

Pentru pacienții cu cancer de sân pozitiv cu receptorul de estrogen (ER), dezvoltarea așa-numitei mutații Y537S semnalează că boala lor a luat o evoluție agresivă și poate deveni rezistentă la terapia endocrină. Acum, un studiu preclinic condus de cercetătorii de la UT Southwestern Medical Center sugerează că o clasă de medicamente noi aflate deja în studii clinice ar putea funcționa deosebit de bine la pacienții cu cancer de sân care au dobândit această mutație.

„Identificarea medicamentelor care vizează selectiv această mutație extrem de agresivă a fost evazivă”, a spus Prasanna Alluri, MD, Ph.D., profesor asistent de oncologie cu radiații, membru al Centrului Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center la UTSW și autor principal al studiului publicat în JCI Insight. „Acum am descoperit o nouă vulnerabilitate terapeutică în cancerele de sân care au dezvoltat rezistență la terapia endocrină prin achiziția mutației Y537S. Când este utilizat devreme, acest medicament poate preveni sau întârzia dezvoltarea rezistenței la terapia endocrină prin blocarea creșterii proporției de celule care adăpostesc mutația Y537S”.

În Statele Unite, peste 250.000 de pacienți sunt diagnosticați cu cancer de sân în fiecare an. Aproximativ 75% dintre cancerele de sân sunt ER pozitive, ceea ce înseamnă că creșterea acestor celule tumorale este determinată de legarea estrogenului de proteina receptorului de estrogen din citoplasmă. Această legare face ca proteina ER să intre în nucleul celulei și să modifice starea de pornire/oprire a multor gene, stimulând astfel creșterea tumorii.

Pentru a contracara acest lucru, pacienții primesc medicamente de terapie endocrină care blochează funcția ER. Aceste medicamente funcționează de obicei bine pentru o perioadă, dar la majoritatea pacienților cu cancer de sân metastatic, celulele tumorale dezvoltă adesea mutații care le permit să ocolească efectele medicamentului și să continue să crească. O mutație comună numită Y537S provoacă niveluri ridicate de rezistență la terapia endocrină.

Prin testarea a peste 1.200 de medicamente existente sau candidate la medicamente împotriva celulelor canceroase de sân, cercetătorii UT Southwestern au identificat un inhibitor BET numit OTX015 care a suprimat în mod semnificativ creșterea celulelor canceroase la sân - în special cele care poartă mutația Y537S. Alți doi inhibitori BET au arătat, de asemenea, o selectivitate mai mare față de celulele Y537S. Se știe că proteinele BET sporesc activitatea multor gene care conduc la proliferarea celulelor canceroase, făcându-le o țintă atractivă pentru medicamentele împotriva cancerului.

OTX015 a arătat, de asemenea, o eficacitate ridicată în inhibarea creșterii tumorilor cu mutații Y537S atunci când a fost implantat la șoareci. În plus, OTX015 în combinație cu abemaciclib, un medicament aprobat clinic pentru tratamentul pacienților cu cancer de sân, a demonstrat o eficacitate mai mare în inhibarea creșterii tumorii decât tratamentul standard existent.

Studiile noastre la șoarece au arătat că OTX015 plus abemaciclib au produs o reducere a tumorii cu 50% mai mare decât fulvestrant plus abemaciclib.”

Dr. Prasanna Alluri, MD, Ph.D., profesor asistent de radio-oncologie, UTSW

Cartea electronică pentru descoperirea medicamentelor

Compilare a celor mai bune interviuri, articole și știri din ultimul an. Descărcați o copie gratuită

Potrivit dr. Alluri, are mai mulți inhibitori BET în studiile clinice timpurii, inclusiv OTX015, care sa dovedit a fi sigur într-un studiu de fază 1.

„Aceste noi date pot ghida proiectarea studiilor cu inhibitori BET prin identificarea pacienților care au mai multe șanse să răspundă la acest tratament promițător. Studiul nostru descoperă, de asemenea, tratamente combinate cu inhibitori BET promițătoare care pot fi, de asemenea, validate în continuare în studiile clinice viitoare la pacienții cu cancer de sân”, a spus dr. Alluri. „Sperăm că astfel de studii vor duce la îmbunătățiri atât în ​​prevenirea, cât și în tratamentul rezistenței la terapiile endocrine la pacienții cu cancer de sân.”

Alți cercetători UTSW implicați în studiu includ Sm N. Udden, Qian Wang, Venkat S. Malladi, Shuguang Wei, Bruce A. Posner, Sophie Geboers, Noelle S. Williams, Yulun Liu, Jayesh K. Sharma, Ram S. Mani, Srinivas Malladi, Karla Parra, Mia Hofstad și Raj.

Studiul a fost susținut de Conquer Cancer Foundation, Breast Cancer Research Foundation, Cary Council of Southwestern Medical Foundation și Departamentul de Apărare Breast Cancer Research Program.

Sursă:

Centrul Medical UT Southwestern

Referinţă:

Udden, S.N., şi colab. (2022) Dirijarea dependenței transcripționale induse de mutația ESR1 în cancerul de sân cu inhibarea BET. JCI Insight. doi.org/10.1172/jci.insight.151851.

.