Forskere finder roden til immunsuppression og kemoresistens i TNBC-tumorer

Forskere finder roden til immunsuppression og kemoresistens i TNBC-tumorer

Forskere finder ud af, at triple-negative brystkræfttumorer (TNBC) får immunsuppression og kemoresistens gennem interaktioner mellem interleukin 34 og myeloid suppressorceller.

TNBC er en type brystkræft karakteriseret ved fraværet af en af ​​de tre typiske celleoverfladereceptorer, der ses i andre brystkræftformer. TNBC tegner sig for 15-20% af alle brystkræfttilfælde; Den er meget aggressiv og har en dårlig prognose og høj tilbagefaldsrate. Det mest bekymrende er, at en stor del af TNBC-tumorer udvikler resistens over for kemoterapi.

Et team af forskere fra Institut for Genetisk Medicin (IGM) ved Hokkaido Universitet har identificeret et forhold mellem et cellesignalprotein kaldet interleukin 34 (IL-34) og udviklingen af ​​immunsuppression og kemoresistens i TNBC-tumorer. Deres resultater, som identificerer et nyt behandlingsmål for TNBC, blev offentliggjort i tidsskriftet Cancer Immunology, Immunotherapy.

e-bog Kræftforskning

Samling af de bedste interviews, artikler og nyheder fra det sidste år. Download en gratis kopi

Tidligere arbejde fra forskerholdet havde vist, at IL-34 er en uafhængig faktor for dårlig prognose ved TNBC. Holdet besluttede at studere IL-34's rolle i detaljer for at bestemme, hvordan det fører til dårlig prognose i TNBC. For at gøre dette brugte de en IL-34-udtrykkende TNBC-cellelinje, hvorfra de etablerede en IL-34-deficient cellelinje. De inokulerede mus med disse cellelinjer og sammenlignede de immuncellepopulationer, der infiltrerede deres tumorer.

De fandt ud af, at IL-34 er nøglen til at modulere balancen mellem to populationer af myeloid suppressorceller (MDSC). Specifikt inden for tumormikromiljøet forårsagede IL-34 en stor stigning i populationen af ​​monocytiske MDSC'er (M-MDSC'er) og et fald i polymorfonukleære MDSC'er (PMN-MDSC'er). M-MDSC'er er særligt vigtige, fordi de selv har potente immunsuppressive virkninger og også differentierer til tumorassocierede makrofager, der undertrykker antitumorimmunresponset. I mellemtiden har PMN-MDSC'er lav immunsuppressiv aktivitet og stærk angiogen evne. Baseret på disse baggrunde antog de, at interaktionen mellem IL-34 og MDSC'er er ansvarlig for kemoresistens i TNBC-tumorer.

De viste, at et lægemiddel, der neutraliserer IL-34, reducerer væksthastigheden af ​​IL-34-udtrykkende tumorer, hvilket gør dem modtagelige for kemoterapilægemidlet paclitaxel, en standardbehandling for TNBC. Især forårsager IL-34-MDSC-interaktion kemoresistens ved at vippe tumorens indre mod en immunsuppressiv tilstand, mens den samtidig hæmmer angiogenese, og derved forhindrer kemoterapeutiske midler i at nå hele tumoren. Til sidst analyserede de menneskelige data fra Cancer Genome Atlas (TCGA) og fandt en positiv sammenhæng mellem IL-34 og M-MDSC'er og en negativ sammenhæng mellem IL-34 og PMN-MDSC'er i TNBC-tumorer - hvilket viste, at resultaterne fra musemodeller kunne oversættes til mennesker.

Vores data viste, at kombinationsbehandlingen af ​​IL-34 blokade og kemoterapimedicin var meget effektiv og kunne være klinisk signifikant."

Nabeel Kajihara, første forfatter

Kilde:

Hokkaido Universitet

Reference:

Kajihara, N., et al. (2022) Tumor-afledt interleukin-34 skaber et immunsuppressivt og kemoresistent tumormikromiljø ved at modulere myeloid-afledte suppressorceller i triple-negativ brystkræft. Kræftimmunologi, immunterapi. doi.org/10.1007/s00262-022-03293-3.

.