I ricercatori trovano la radice dell’immunosoppressione e della chemioresistenza nei tumori TNBC

I ricercatori trovano la radice dell’immunosoppressione e della chemioresistenza nei tumori TNBC

I ricercatori scoprono che i tumori del cancro al seno triplo negativo (TNBC) ottengono immunosoppressione e chemioresistenza attraverso le interazioni tra l’interleuchina 34 e le cellule soppressorie mieloidi.

Il TNBC è un tipo di cancro al seno caratterizzato dall'assenza di uno dei tre tipici recettori sulla superficie cellulare osservati in altri tumori al seno. Il TNBC rappresenta il 15-20% di tutti i tumori al seno; È molto aggressivo e ha una prognosi infausta e un alto tasso di recidiva. La cosa più preoccupante è che un’ampia percentuale di tumori TNBC sviluppa resistenza alla chemioterapia.

Un team di ricercatori dell’Istituto di medicina genetica (IGM) dell’Università di Hokkaido ha identificato una relazione tra una proteina di segnalazione cellulare chiamata interleuchina 34 (IL-34) e lo sviluppo di immunosoppressione e chemioresistenza nei tumori TNBC. I loro risultati, che identificano un nuovo bersaglio terapeutico per il TNBC, sono stati pubblicati sulla rivista Cancer Immunology, Immunotherapy.

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Il lavoro precedente del gruppo di ricerca aveva dimostrato che l’IL-34 è un fattore indipendente per la prognosi sfavorevole nel TNBC. Il team ha deciso di studiare in dettaglio il ruolo dell'IL-34 per determinare come porta a una prognosi sfavorevole nel TNBC. Per fare ciò, hanno utilizzato una linea cellulare TNBC che esprime IL-34, da cui hanno stabilito una linea cellulare carente di IL-34. Hanno inoculato topi con queste linee cellulari e hanno confrontato le popolazioni di cellule immunitarie che si erano infiltrate nei loro tumori.

Hanno scoperto che l’IL-34 è fondamentale per modulare l’equilibrio tra due popolazioni di cellule soppressorie mieloidi (MDSC). Nello specifico, all'interno del microambiente tumorale, IL-34 ha causato un grande aumento della popolazione di MDSC monocitiche (M-MDSC) e una diminuzione delle MDSC polimorfonucleari (PMN-MDSC). Le M-MDSC sono particolarmente importanti perché hanno esse stesse potenti effetti immunosoppressori e si differenziano anche in macrofagi associati al tumore che sopprimono la risposta immunitaria antitumorale. Nel frattempo, le PMN-MDSC hanno una bassa attività immunosoppressiva e una forte capacità angiogenica. Sulla base di questi presupposti, hanno ipotizzato che l'interazione tra IL-34 e MDSC sia responsabile della chemioresistenza nei tumori TNBC.

Hanno dimostrato che un farmaco che neutralizza l’IL-34 riduce il tasso di crescita dei tumori che esprimono IL-34, rendendoli suscettibili al farmaco chemioterapico paclitaxel, un trattamento standard per il TNBC. In particolare, l’interazione IL-34-MDSC provoca chemioresistenza portando l’interno del tumore verso uno stato immunosoppressivo e contemporaneamente inibendo l’angiogenesi, impedendo così agli agenti chemioterapici di raggiungere l’intero tumore. Infine, hanno analizzato i dati umani del Cancer Genome Atlas (TCGA) e hanno trovato una correlazione positiva tra IL-34 e M-MDSC e una correlazione negativa tra IL-34 e PMN-MDSC nei tumori TNBC, dimostrando che i risultati dei modelli murini potrebbero essere traslati nell’uomo.

I nostri dati hanno dimostrato che la terapia combinata del blocco dell’IL-34 e dei farmaci chemioterapici è stata molto efficace e potrebbe essere clinicamente significativa”.

Nabeel Kajihara, primo autore

Fonte:

Università dell'Hokkaido

Riferimento:

Kajihara, N., et al. (2022) L'interleuchina-34 derivata dal tumore crea un microambiente tumorale immunosoppressore e chemioresistente modulando le cellule soppressorie di derivazione mieloide nel cancro al seno triplo negativo. Immunologia del cancro, immunoterapia. doi.org/10.1007/s00262-022-03293-3.

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