Forskare hittar roten till immunsuppression och kemoresistens i TNBC-tumörer

Forskare hittar roten till immunsuppression och kemoresistens i TNBC-tumörer

Forskare finner att trippelnegativa bröstcancertumörer (TNBC) får immunsuppression och kemoresistens genom interaktioner mellan interleukin 34 och myeloid suppressorceller.

TNBC är en typ av bröstcancer som kännetecknas av frånvaron av en av de tre typiska cellytreceptorerna som ses i andra bröstcancerformer. TNBC står för 15-20% av all bröstcancer; Den är mycket aggressiv och har en dålig prognos och hög återfallsfrekvens. Mest oroande är att en stor del av TNBC-tumörer utvecklar resistens mot kemoterapi.

Ett team av forskare från Institute of Genetic Medicine (IGM) vid Hokkaido University har identifierat ett samband mellan ett cellsignaleringsprotein som kallas interleukin 34 (IL-34) och utvecklingen av immunsuppression och kemoresistens i TNBC-tumörer. Deras resultat, som identifierar ett nytt behandlingsmål för TNBC, publicerades i tidskriften Cancer Immunology, Immunotherapy.

e-bok cancerforskning

Sammanställning av de bästa intervjuerna, artiklarna och nyheterna från det senaste året. Ladda ner en gratis kopia

Tidigare arbete av forskargruppen hade visat att IL-34 är en oberoende faktor för dålig prognos vid TNBC. Teamet bestämde sig för att studera rollen av IL-34 i detalj för att avgöra hur det leder till dålig prognos i TNBC. För att göra detta använde de en IL-34-uttryckande TNBC-cellinje, från vilken de etablerade en IL-34-defekt cellinje. De inokulerade möss med dessa cellinjer och jämförde immuncellpopulationerna som infiltrerade deras tumörer.

De fann att IL-34 är nyckeln till att modulera balansen mellan två populationer av myeloida suppressorceller (MDSC). Specifikt inom tumörmikromiljön orsakade IL-34 en stor ökning av populationen av monocytiska MDSC (M-MDSC) och en minskning av polymorfonukleära MDSC (PMN-MDSC). M-MDSCs är särskilt viktiga eftersom de själva har potenta immunsuppressiva effekter och även differentierar till tumörassocierade makrofager som undertrycker antitumörimmunsvaret. Samtidigt har PMN-MDSC: er låg immunsuppressiv aktivitet och stark angiogen förmåga. Baserat på dessa bakgrunder antog de att interaktionen mellan IL-34 och MDSCs är ansvarig för kemoresistens i TNBC-tumörer.

De visade att ett läkemedel som neutraliserar IL-34 minskar tillväxthastigheten för IL-34-uttryckande tumörer, vilket gör dem mottagliga för kemoterapiläkemedlet paklitaxel, en standardbehandling för TNBC. I synnerhet orsakar IL-34-MDSC-interaktion kemoresistens genom att tippa tumörens inre mot ett immunsuppressivt tillstånd samtidigt som angiogenes hämmas, och därigenom förhindrar kemoterapeutiska medel från att nå hela tumören. Slutligen analyserade de mänskliga data från Cancer Genome Atlas (TCGA) och fann en positiv korrelation mellan IL-34 och M-MDSCs och en negativ korrelation mellan IL-34 och PMN-MDSCs i TNBC-tumörer - vilket visar att resultaten från musmodeller kunde översättas till människor.

Våra data visade att kombinationsbehandlingen av IL-34-blockad och kemoterapiläkemedel var mycket effektiv och kunde vara kliniskt signifikant."

Nabeel Kajihara, första författare

Källa:

Hokkaido universitet

Hänvisning:

Kajihara, N., et al. (2022) Tumörhärledd interleukin-34 skapar en immunsuppressiv och kemoresistent tumörmikromiljö genom att modulera myeloidhärledda suppressorceller i trippelnegativ bröstcancer. Cancerimmunologi, immunterapi. doi.org/10.1007/s00262-022-03293-3.

.