Une nouvelle découverte montre quels patients survivront plus longtemps après l'immunothérapie

Une nouvelle découverte montre quels patients survivront plus longtemps après l'immunothérapie

Selon une nouvelle étude, les patients atteints d'un cancer de la tête et du cou qui ont plus de matériel génétique sur le chromosome 9 dans leurs cellules cancéreuses survivent trois fois plus longtemps après l'immunothérapie que les patients ayant moins de matériel génétique. Dans les cellules normales et cancéreuses, les chromosomes sont les 23 superstructures qui hébergent, organisent et protègent le code ADN.

Dirigée par des chercheurs de la NYU Grossman School of Medicine et du Moores Cancer Center de l'UC San Diego, la nouvelle étude se concentre sur la capacité du système immunitaire humain à reconnaître les cellules cancéreuses comme anormales et à les attaquer. Les cellules cancéreuses se cachent du système en détournant les capteurs des points de contrôle qui empêchent les cellules immunitaires d’attaquer les cellules normales. En tant que principale classe d’immunothérapie, les inhibiteurs de points de contrôle utilisent des protéines appelées anticorps pour rendre les tumeurs à nouveau visibles.

Cependant, dans le cas du cancer de la tête et du cou, environ 15 % seulement des patients réagissent bien au blocage des points de contrôle immunitaire, affirment les auteurs de l'étude. Les anticorps ne fonctionnent que lorsqu’il y a suffisamment de cellules immunitaires pour les détecter, une condition appelée « chaleur immunitaire », bien que le domaine comprenne peu de choses sur la raison pour laquelle tant de patients ont trop peu de cellules immunitaires à proximité de leurs tumeurs immunitaires froides. Plus précisément, l’étude porte sur le carcinome épidermoïde de la tête et du cou HPV-négatif (HNSC-HPVneg), le sous-type de cancer de la tête et du cou le plus courant et le plus mortel, avec plus de 200 000 décès par an dans le monde.

L'étude, publiée en ligne la semaine du 14 novembre dans les Actes de l'Académie nationale des sciences (PNAS), a révélé que les patients atteints de cancers HNSC-HPVneg présentant une plus grande quantité de cellules cancéreuses d'une région du chromosome 9 appelée 9p24.1 vivent en moyenne 30 mois après un traitement avec des inhibiteurs de point de contrôle, tandis que ceux qui en contiennent de plus petites quantités survivent en moyenne 11 mois.

Ces résultats montrent que 9p24.1 est un axe génétiquement défini qui promet de déterminer pour la première fois si les patients HNSC réussissent bien ou mal avec un inhibiteur de point de contrôle.

Si nous pouvions déterminer quels patients ne répondraient pas, les médecins pourraient rapidement les orienter vers la chimiothérapie au lieu de les soumettre aux effets secondaires importants de l’immunothérapie.

Teresa Davoli, PhD, co-auteure principale de l'étude, membre de l'Institute for Systems Genetics à NYU Langone Health

Copie sujette aux erreurs

Après que les erreurs génétiques initiales ont transformé des cellules normales en cellules cancéreuses, d’autres types de changements peuvent aggraver la situation, affirment les chercheurs. Ceux-ci incluent des changements dans le nombre de chromosomes, certaines cellules cancéreuses contenant plus de chromosomes que la normale et d’autres en contenant moins. De tels changements dans le nombre de copies se produisent parce que des erreurs se produisent lorsqu'une cellule se divise en deux et répartit ses chromosomes de manière égale entre ses cellules filles, ce qui se produit des milliards de fois lorsqu'un embryon humain unicellulaire se reproduit pour former un fœtus. À chaque division, les erreurs de copie peuvent entraîner la duplication, la perte ou le raccourcissement des chromosomes d’une génération cellulaire à la suivante.

La probabilité d'erreurs de copie est beaucoup plus grande lors de la croissance imprudente provoquée par des cellules cancéreuses à division rapide, disent les auteurs, ce qui explique les modifications importantes du nombre de copies chromosomiques présentes dans la plupart des carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou négatifs au VPH. Le cancer de la tête et du cou a de nombreuses causes, et le VPH négatif fait référence à ceux qui ne sont pas causés par une infection par le virus du papillome humain (VPH). Les cancers HPV négatifs, beaucoup plus courants, sont plutôt causés par le tabagisme, la consommation d'alcool et les aberrations chromosomiques.

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Une étude de 2021 menée par la même équipe de recherche avait montré que le bras chromosomique 9p est plus susceptible d’être perdu dans les tumeurs immunitaires froides qui ne répondent pas à l’immunothérapie. 9p abrite de nombreux gènes, y compris ceux qui codent pour les interférons, un ensemble de protéines de signalisation du système immunitaire pouvant déclencher une attaque contre les cellules cancéreuses, à un emplacement appelé 9p21. Cependant, l’étude précédente n’a pas identifié quelle région (et quels gènes) sur 9p étaient responsables de la résistance à la thérapie par point de contrôle du « froid immunitaire ». Les nouveaux travaux suggèrent que le locus 9p24.1, plus qu'un locus 9p21, pourrait être essentiel.

Pour l'analyse actuelle, l'équipe de recherche a mesuré l'étendue de la perte génomique de 9p24.1 dans les cellules cancéreuses de patients atteints de HNSC-HPVneg, telle qu'enregistrée dans la vaste base de données de la génétique des cellules cancéreuses du National Cancer Institute, le Cancer Genome Atlas, dans les dossiers des patients d'une société appelée Caris Life Sciences. L’équipe a lié pour la première fois la perte de 9p24.1 à la survie après un traitement par inhibiteur de point de contrôle. Lorsque les chercheurs ont ensuite effectué une analyse complète de l'exome de 10 tumeurs solides, ils ont également découvert que 9p24.1 supplémentaire entraînait des caractéristiques immunitaires froides chez les patients atteints d'autres carcinomes épidermoïdes, notamment le carcinome épidermoïde du poumon, le carcinome épidermoïde du col de l'utérus et le carcinome épidermoïde de l'œsophage.

On sait que les segments du chromosome 9p contiennent des gènes - tels que JAK2, Janus kinases (Jak), situés sur 9p24.1 - qui contrôlent la production et la réponse aux interférons. Dans l'hypothèse de l'équipe, des copies ou des quantités supplémentaires de 9p24.1 augmentent les signaux de réponse à l'interféron dans les cellules cancéreuses via la signalisation Jak, connue pour recruter davantage de cellules NK et de cellules T pour envahir et attaquer les cellules tumorales.

« Cette découverte justifie le développement de tests de biomarqueurs 9p24.1 ou Jak pour sélectionner les patients pour une thérapie par points de contrôle », explique l'auteur principal de l'étude, Xin Zhao, PhD, chercheur postdoctoral chez le Dr Davoli. "L'expression de l'ADN ou de l'ARN de Jak devra peut-être être intégrée dans des stratégies de traitement de précision pour toute tumeur squameuse ou solide dans laquelle le dosage 9p24.1 façonne l'environnement à proximité des tumeurs."

Avec le Dr Davoli et le Dr Zhao, le Dr Joy Bianchi était l'auteur de l'étude à l'Institute for Systems Genetics de NYU Langone Health. Les auteurs de l'étude étaient également les co-auteurs principaux Scott Lippman et Ezra Cohen du Moores Cancer Center de l'UC San Diego ; J. Silvio Gutkind et Ludmil Alexandrov à l'UC San Diego ; William William Jr. de l'Université du Texas et de l'hôpital BP, Brésil ; et Jim Abraham, Daniel Magee et David Spetzler de Caris Life Sciences, Texas.

Le financement de cette recherche provient de l'Instituto Cura, du Cancer Research UK Grand Challenge, de la Mark Foundation for Cancer Research (C5470/A27144), des National Institutes of Health (subventions R00 CA212621, R37 CA248631, R01DE026644, P01 CA106451, P50 CA097007 et P30 CA023100). ), un prix MRA Young Investigator, la bourse Packard pour la science et l'ingénierie, la National Foundation for Cancer Research et la Stand Up To Cancer-Lustgarten Foundation Pancreatic Cancer Interception Dream Team Translational Cancer Research (Grant SU2C-AACR-DT-25-17).

Source:

NYU Langone

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