Nowe odkrycie pokazuje, którzy pacjenci przeżyją dłużej po immunoterapii

Nowe odkrycie pokazuje, którzy pacjenci przeżyją dłużej po immunoterapii

Nowe badanie wykazało, że pacjenci z nowotworami głowy i szyi, którzy mają więcej materiału genetycznego na chromosomie 9 w komórkach nowotworowych, przeżywają po immunoterapii trzy razy dłużej niż pacjenci z mniejszą ilością materiału genetycznego. Zarówno w komórkach normalnych, jak i nowotworowych chromosomy to 23 nadbudowy, w których mieści się, organizuje i chroni kod DNA.

Nowe badanie, prowadzone pod kierunkiem naukowców z Grossman School of Medicine na Uniwersytecie Nowojorskim i Centrum Onkologii Moores na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Diego, koncentruje się na zdolności ludzkiego układu odpornościowego do rozpoznawania komórek nowotworowych jako nieprawidłowych i atakowania ich. Komórki nowotworowe ukrywają się przed systemem, przejmując czujniki punktów kontrolnych, które uniemożliwiają komórkom odpornościowym atakowanie normalnych komórek. Jako wiodąca klasa immunoterapii, inhibitory punktów kontrolnych wykorzystują białka zwane przeciwciałami, aby ponownie uwidocznić guzy.

Jednak w przypadku raka głowy i szyi tylko około 15 procent pacjentów dobrze reaguje na blokadę punktów kontrolnych układu odpornościowego, twierdzą autorzy badania. Przeciwciała działają tylko wtedy, gdy jest wystarczająca liczba komórek odpornościowych, aby je zauważyć, jest to stan zwany „gorącym układem odpornościowym”, chociaż badacze niewiele rozumieją, dlaczego tak wielu pacjentów ma zbyt mało komórek odpornościowych w pobliżu guzów odpornych na przeziębienie. W szczególności badanie dotyczy raka płaskonabłonkowego głowy i szyi HPV-ujemnego (HNSC-HPVneg), najczęstszego i najbardziej śmiertelnego podtypu raka głowy i szyi, powodującego ponad 200 000 zgonów rocznie na całym świecie.

Badanie, opublikowane w Internecie w tygodniu rozpoczynającym się 14 listopada w Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), wykazało, że pacjenci z nowotworami HNSC-HPVneg, u których występuje większa podaż komórek nowotworowych w regionie na chromosomie 9 zwanym 9p24.1, żyją średnio 30 miesięcy po leczeniu inhibitorami punktu kontrolnego, podczas gdy pacjenci z mniejszą ich ilością przeżywają średnio 11 miesięcy.

Wyniki te pokazują, że 9p24.1 jest genetycznie zdefiniowaną osią, która może po raz pierwszy określić, czy pacjenci z HNSC radzą sobie dobrze czy źle z inhibitorem punktu kontrolnego.

Gdybyśmy mogli określić, którzy pacjenci nie zareagują, lekarze mogliby szybko przestawić ich na chemioterapię, zamiast narażać ich na znaczące skutki uboczne immunoterapii”.

Doktor Teresa Davoli, współautorka badania, członkini Instytutu Genetyki Systemów na Uniwersytecie Nowojorskim w Langone Health

Kopiowanie podatne na błędy

Naukowcy twierdzą, że gdy początkowe błędy genetyczne przekształcają normalne komórki w komórki nowotworowe, inne rodzaje zmian mogą pogorszyć sytuację. Należą do nich zmiany w liczbie chromosomów – niektóre komórki nowotworowe zawierają więcej chromosomów niż normalnie, a inne mniej. Takie zmiany liczby kopii mają miejsce, ponieważ błędy powstają, gdy komórka dzieli się na dwie części i równomiernie rozdziela chromosomy między komórki potomne, co ma miejsce miliardy razy, gdy jednokomórkowy embrion ludzki rozmnaża się, tworząc płód. Przy każdym podziale błędy kopiowania mogą skutkować duplikacją, utratą lub skróceniem chromosomów z jednego pokolenia komórek do następnego.

Prawdopodobieństwo błędów w kopiowaniu jest znacznie większe w okresie lekkomyślnego wzrostu napędzanego przez szybko dzielące się komórki nowotworowe – twierdzą autorzy, co wyjaśnia rozległe zmiany liczby kopii chromosomów obecne w większości przypadków raka płaskonabłonkowego głowy i szyi HPV-ujemnego. Rak głowy i szyi ma wiele przyczyn, a HPV ujemny odnosi się do tych, które nie są spowodowane zakażeniem wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV). Znacznie częstsze nowotwory HPV-ujemne są natomiast spowodowane paleniem tytoniu, spożywaniem alkoholu i aberracjami chromosomowymi.

eBook Badania nad rakiem

Zestawienie najważniejszych wywiadów, artykułów i aktualności z ostatniego roku. Pobierz bezpłatną kopię

Badanie przeprowadzone w 2021 r. pod kierunkiem tego samego zespołu badawczego wykazało, że ryzyko utraty ramienia chromosomu 9p jest większe w przypadku nowotworów odpornych na przeziębienie, które nie reagują na immunoterapię. W 9p znajduje się wiele genów, w tym te kodujące interferony – zestaw białek sygnalizacyjnych układu odpornościowego, które mogą wywołać atak na komórki nowotworowe – w miejscu zwanym 9p21. Jednak w poprzednim badaniu nie określono, który region (i które geny) na 9p był odpowiedzialny za oporność na terapię „zimnem immunologicznym” w punkcie kontrolnym. Nowa praca sugeruje, że kluczowy może być locus 9p24.1, większy niż locus 9p21.

Na potrzeby bieżącej analizy zespół badawczy zmierzył stopień utraty genomu 9p24.1 w komórkach nowotworowych pacjentów z HNSC-HPVneg, jak odnotowano w obszernej bazie danych genetyki komórek nowotworowych National Cancer Institute, Cancer Genome Atlas, w dokumentacjach pacjentów firmy Caris Life Sciences. Zespół po raz pierwszy powiązał utratę 9p24.1 z przeżyciem po terapii inhibitorami punktu kontrolnego. Kiedy następnie badacze przeprowadzili analizę całego egzomu 10 guzów litych, odkryli również, że dodatkowe 9p24.1 powodowało cechy zimna u pacjentów z innymi rakami płaskonabłonkowymi, w tym rakiem płaskonabłonkowym płuc, rakiem płaskonabłonkowym szyjki macicy i rakiem płaskonabłonkowym przełyku.

Wiadomo, że segmenty chromosomu 9p zawierają geny – takie jak JAK2, kinazy janusowe (Jak), zlokalizowane na 9p24.1 – które kontrolują produkcję i reakcję na interferony. Według hipotezy zespołu dodatkowe kopie lub ilości 9p24.1 zwiększają sygnały odpowiedzi na interferon w komórkach nowotworowych poprzez sygnalizację Jak, o której wiadomo, że rekrutuje więcej komórek NK i limfocytów T do inwazji i atakowania komórek nowotworowych.

„To odkrycie uzasadnia opracowanie testów biomarkerowych 9p24.1 lub Jak w celu selekcji pacjentów do terapii w punktach kontrolnych” – mówi główny autor badania, dr Xin Zhao, pracownik naukowy ze stopniem doktora Davoli. „Być może konieczne będzie włączenie ekspresji Jak DNA lub RNA do strategii precyzyjnego leczenia każdego guza płaskonabłonkowego lub litego, w przypadku którego dawka 9p24.1 kształtuje środowisko w pobliżu nowotworu”.

Razem z dr Davoli i dr Zhao byli autorami badania dr Joy Bianchi w Instytucie Genetyki Systemów na Uniwersytecie Nowojorskim w Langone Health. Autorami badania byli także współautorzy Scott Lippman i Ezra Cohen z Centrum Onkologii Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego Moores; J. Silvio Gutkind i Ludmil Alexandrov z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego; William William Jr. z Uniwersytetu w Teksasie i Hospital BP w Brazylii; oraz Jim Abraham, Daniel Magee i David Spetzler z Caris Life Sciences w Teksasie.

Fundusze na te badania pochodziły od Instituto Cura, Cancer Research UK Grand Challenge, Mark Foundation for Cancer Research (C5470/A27144), National Institutes of Health (granty R00 CA212621, R37 CA248631, R01DE026644, P01 CA106451, P50 CA097007 i P30 CA023100). ), nagrodę MRA Young Investigator Award, stypendium Packard Fellowship for Science and Engineering, National Foundation for Cancer Research oraz fundację Stand Up To Cancer-Lustgarten Pancreatic Cancer Interception Dream Team Translational Cancer Research (Grant SU2C-AACR-DT-25-17 ).

Źródło:

Uniwersytet Nowojorski Langone

.