Nova descoberta mostra quais pacientes sobreviverão por mais tempo após a imunoterapia

Nova descoberta mostra quais pacientes sobreviverão por mais tempo após a imunoterapia

Pacientes com câncer de cabeça e pescoço que têm mais material genético no cromossomo 9 em suas células cancerígenas sobrevivem três vezes mais após a imunoterapia do que pacientes com menos material genético, descobriu um novo estudo. Tanto nas células normais como nas cancerosas, os cromossomos são as 23 superestruturas que abrigam, organizam e protegem o código do DNA.

Liderado por pesquisadores da NYU Grossman School of Medicine e do UC San Diego Moores Cancer Center, o novo estudo centra-se na capacidade do sistema imunológico humano de reconhecer as células cancerígenas como anormais e atacá-las. As células cancerígenas se escondem do sistema sequestrando sensores de pontos de controle que impedem que as células imunológicas ataquem as células normais. Como classe líder de imunoterapia, os inibidores de checkpoint usam proteínas chamadas anticorpos para tornar os tumores visíveis novamente.

No entanto, no cancro da cabeça e pescoço, apenas cerca de 15% dos pacientes respondem bem ao bloqueio dos pontos de controlo imunitário, afirmam os autores do estudo. Os anticorpos só funcionam quando há células imunológicas suficientes para detectá-los, uma condição chamada “quente imunológico”, embora a área entenda pouco sobre por que tantos pacientes têm poucas células imunológicas perto de seus tumores resfriados imunológicos. Especificamente, o estudo analisa o carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço negativo para HPV (HNSC-HPVneg), o subtipo mais comum e mais mortal de câncer de cabeça e pescoço, com mais de 200.000 mortes em todo o mundo por ano.

O estudo, publicado on-line na semana de 14 de novembro no Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), descobriu que pacientes com câncer HNSC-HPVneg com maior suprimento de células cancerígenas de uma região do cromossomo 9 chamada 9p24.1 vivem em média 30 meses após o tratamento com inibidores de checkpoint, enquanto aqueles com quantidades menores deles sobrevivem em média 11 meses.

Estes resultados mostram que 9p24.1 é um eixo geneticamente definido que promete determinar pela primeira vez se os pacientes com HNSC se saem bem ou mal com um inibidor de checkpoint.

Se pudéssemos determinar quais pacientes não responderiam, os médicos poderiam rapidamente transferi-los para a quimioterapia, em vez de submetê-los aos efeitos colaterais significativos da imunoterapia”.

Teresa Davoli, PhD, co-autora sênior do estudo, membro do Instituto de Genética de Sistemas da NYU Langone Health

Cópia propensa a erros

Depois que erros genéticos iniciais transformam células normais em células cancerígenas, outros tipos de alterações podem piorar a situação, dizem os pesquisadores. Estas incluem alterações no número de cromossomas, com algumas células cancerígenas contendo mais cromossomas do que o normal e outras contendo menos. Essas alterações no número de cópias ocorrem porque ocorrem erros quando uma célula se divide em duas e distribui seus cromossomos uniformemente entre suas células-filhas, o que ocorre bilhões de vezes quando um embrião humano unicelular se reproduz para formar um feto. A cada divisão, erros de cópia podem resultar na duplicação, perda ou encurtamento dos cromossomos de uma geração celular para a seguinte.

A probabilidade de erros de cópia é muito maior durante o crescimento imprudente impulsionado pela rápida divisão das células cancerígenas, dizem os autores, o que explica as extensas alterações no número de cópias cromossómicas presentes na maioria dos carcinomas espinocelulares de cabeça e pescoço negativos para HPV. O câncer de cabeça e pescoço tem muitas causas, e o HPV negativo refere-se àqueles que não são causados ​​pela infecção pelo papilomavírus humano (HPV). Os cancros HPV-negativos muito mais comuns são causados ​​pelo tabagismo, consumo de álcool e aberrações cromossómicas.

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Um estudo de 2021 liderado pela mesma equipe de pesquisa mostrou que o braço do cromossomo 9p tem maior probabilidade de ser perdido em tumores imunes resfriados que não respondem à imunoterapia. 9p abriga muitos genes, incluindo aqueles que codificam interferons, um conjunto de proteínas sinalizadoras do sistema imunológico que podem desencadear um ataque às células cancerígenas, em um local chamado 9p21. No entanto, o estudo anterior não identificou qual região (e quais genes) no 9p foram responsáveis ​​pela resistência à terapia do ponto de verificação do “resfriado imunológico”. O novo trabalho sugere que o locus 9p24.1, mais do que o locus 9p21, pode ser a chave.

Para a análise atual, a equipe de pesquisa mediu a extensão da perda genômica de 9p24.1 nas células cancerígenas de pacientes com HNSC-HPVneg, conforme registrado no extenso banco de dados de genética de células cancerígenas do Instituto Nacional do Câncer, o Cancer Genome Atlas, em registros de pacientes de uma empresa chamada Caris Life Sciences. A equipe relacionou pela primeira vez a perda de 9p24.1 à sobrevivência após terapia com inibidor de checkpoint. Quando os pesquisadores conduziram em seguida uma análise completa do exoma de 10 tumores sólidos, eles também descobriram que 9p24.1 adicional resultou em características imunológicas de resfriado em pacientes com outros carcinomas de células escamosas, incluindo carcinoma de células escamosas de pulmão, carcinoma de células escamosas cervical e carcinoma de células escamosas de esôfago.

Sabe-se que os segmentos do cromossomo 9p contêm genes - como JAK2, Janus quinases (Jak), localizados em 9p24.1 - que controlam a produção e a resposta aos interferons. Na hipótese da equipe, cópias ou quantidades adicionais de 9p24.1 aumentam os sinais de resposta do interferon nas células cancerígenas através da sinalização Jak, que é conhecida por recrutar mais células NK e células T para invadir e atacar as células tumorais.

“Esta descoberta justifica o desenvolvimento de ensaios de biomarcadores 9p24.1 ou Jak para selecionar pacientes para terapia de checkpoint”, diz o principal autor do estudo, Xin Zhao, PhD, pesquisador de pós-doutorado no Dr. “A expressão de DNA ou RNA de Jak pode precisar ser integrada em estratégias de tratamento de precisão para qualquer tumor escamoso ou sólido onde a dosagem de 9p24.1 molda o ambiente próximo aos tumores.”

Juntamente com o Dr. Davoli e o Dr. Zhao foi o autor do estudo da Dra. Joy Bianchi no Instituto de Genética de Sistemas da NYU Langone Health. Também os autores do estudo foram o co-autor sênior Scott Lippman e Ezra Cohen do UC San Diego Moores Cancer Center; J. Silvio Gutkind e Ludmil Alexandrov da UC San Diego; William William Jr. da Universidade do Texas e Hospital BP, Brasil; e Jim Abraham, Daniel Magee e David Spetzler da Caris Life Sciences, Texas.

O financiamento para esta pesquisa veio do Instituto Cura, Cancer Research UK Grand Challenge, Mark Foundation for Cancer Research (C5470/A27144), dos Institutos Nacionais de Saúde (Grants R00 CA212621, R37 CA248631, R01DE026644, P01 CA106451, P50 CA097007 e P30 CA023100). ), um prêmio MRA Young Investigator, a Packard Fellowship for Science and Engineering, a National Foundation for Cancer Research e a Stand Up To Cancer-Lustgarten Foundation Pancreatic Cancer Interception Dream Team Translational Cancer Research (Grant SU2C-AACR-DT-25-17).

Fonte:

NYU Langone

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