Hvilke genetiske forbindelser er der i patogenesen af ​​slagtilfælde mellem forskellige afstamningsgrupper?

Hvilke genetiske forbindelser er der i patogenesen af ​​slagtilfælde mellem forskellige afstamningsgrupper?

I en nylig undersøgelse offentliggjort i Natur Forskere identificerede genetiske forbindelser til patogenese af slagtilfælde.

Lernen: Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Bildquelle: sfam_photo/Shutterstock

Slagtilfælde tegner sig for cirka 12 % af dødsfaldene på verdensplan og er den næststørste dødsårsag. Slagtilfælde er hovedsageligt forårsaget af cerebral iskæmi og, mindre almindeligt, af intracerebral blødning (ICH). De vigtigste ætiologiske undertyper af cerebral iskæmi er kardioembolisk slagtilfælde (CES), aterosklerotisk slagtilfælde med stor arterie (LAS) og slagtilfælde med små kar (SVS).

Hyppigheden af ​​slagtilfældeundertyper varierer efter herkomst, hvor forekomsten af ​​ICH og SVS er øget hos afrikanere og asiater sammenlignet med europæere. Slagtilfælde-associerede genetiske loci er primært blevet identificeret hos individer af europæisk herkomst. Den mest omfattende genom-wide association study (GWAS) meta-analyse (MEGASTROKE) til dato har identificeret 32 ​​slagtilfælde risiko loci.

Undersøgelsen og resultaterne

I denne undersøgelse undersøgte forskere genetiske sammenhænge med patogenese af slagtilfælde. Den fast-effekt invers variansvægtede (IVW) GWAS-metaanalyse omfattede 29 populationsbaserede kohorter med 110.182 apopleksipatienter og 1.503.898 kontroller. Undersøgelsespopulationen omfattede individer af følgende herkomst: europæisk, østasiatisk, afroamerikansk, sydasiatisk og latinamerikansk.

Analyser blev udført for hvert iskæmisk slagtilfælde (AIS) uanset undertype, iskæmisk slagtilfældeundertype (ICH, SVS, CES, LAS) og hvert slagtilfælde (AS). I IVW-metaanalyser blev mere end 7,5 millioner enkeltnukleotidpolymorfier (SNP'er) testet for sammenhænge med slagtilfælde. Forskerne identificerede slagtilfælde-associerede varianter ved 60 loci med betydning for genomet, herunder 33 nye loci.

De fleste associationer for disse loci var med AS (48, 22 nye) og AIS (48, 18 nye). AIS-undertyper var ikke tilgængelige for nogle kohorter. Ikke desto mindre blev genomomspændende betydning opnået for syv loci for SVS, otte for CES og fire for LAS. I metaanalyser på tværs af afstamning blev genomomspændende betydning opnået for 53 loci. Femogtredive loci var signifikante i hele genomet hos europæere, seks hos østasiatere, to hos afroamerikanere og en hos sydasiater.

Tre nye genomomfattende signifikante loci blev identificeret for AS i en sekundær cross-ancestry GWAS ved hjælp af multi-ancestry genetisk association meta-regression (MR-MEGA). Derudover blev sekundære multi-trait-analyser af GWAS (MTAG) udført i europæere og østasiatere for at forbedre den statistiske kraft af AIS-undertyper ved at inkludere slagtilfælde-subtype-korrelerede funktioner.

Hos europæere identificerede forfatterne 11 yderligere loci forbundet med LAS, fem med SVS og tre med CES. I alt 89 (inklusive 61 nye) loci blev identificeret som slagtilfælde risiko loci i primære (IVW) og sekundære (MTAG og MR-MEGA) analyser.

Pathway-analyse af det alsidige gen-baserede associationsstudie 2 (VEGAS2) viste signifikant berigelse af slagtilfælde-risiko-loci i pathways involveret i 1) den negative regulering af koagulation, 2) carboxyleringen af ​​aminoterminale glutamatrester for at aktivere koagulationsrelaterede proteiner, og 3) de veje, der reguleres af den involverede Tigiopoiet-receptor, der reguleres af Tigiopoiet-receptoren.

Dernæst blev en trestrenget tilgang til genomisk styret lægemiddelopdagelse til forebyggelse/behandling af slagtilfælde implementeret. For det første observerede forfatterne signifikant berigelse af genomer til repositionering af lægemidler (GREP) for slagtilfælde-associerede gener i lægemiddelmålgener for hæmatopoietiske organer og blod.

For det andet, ved at bruge Trans-Phar til at vurdere negative korrelationer mellem genetisk bestemte og sammensatte-regulerede genekspressionsprofiler, observerede forfatterne negative korrelationer af GR.32191 (thromboxan A2-receptorantagonist) for CES og BRD.A22514244 (lægemiddelmål ukendt) for SVS. For det tredje fandt de årsagssammenhænge mellem ni plasmaproteiner og slagtilfælderisiko ved hjælp af Protein Quantitative Trait Loci (pQTL).

Derudover undersøgte holdet, om en genetisk risiko-score (GRS) baseret på risiko-loci fra IVW-metaanalyser af AS kunne identificere personer med øget risiko for AIS ved at tage højde for kliniske risikofaktorer i fem kliniske forsøg på tværs af spektret af kardiometaboliske sygdomme. Den primære analyse omfattede 51.288 europæere; Af disse udviklede 960 AIS over en periode på tre år. Højere GIGASTROKE-GRS var forbundet med øget risiko for AIS hos europæere. Denne forbindelse var mere robust end den tidligere MEGASTROKE GRS.

Konklusioner

GWAS-metaanalyserne af mere end 1,6 millioner deltagere fra fem forskellige aner identificerede 89 slagtilfælderisikosteder og slagtilfældeundertyper. Tres loci blev identificeret ved primære IVW-analyser og 29 ved sekundære MTAG- og MR-MEGA-analyser. Der var betydelig modtagelighed for slagtilfælde på tværs af alle slægter. Konfidensniveauet for disse loci var medium/højt for 87% af de primære risiko loci og 60% af de sekundære loci.

Ved hjælp af data fra fem kliniske forsøg med patienter med kardiometaboliske sygdomme viste forfatterne, at krydslinje-GRS forudsagde iskæmisk slagtilfælde uafhængigt af kliniske risikofaktorer. Selvom forsøgene primært involverede europæere, blev der fundet konsistente resultater blandt mindre østasiatiske deltagere. Disse resultater har givet kritisk indsigt i patogenesen af ​​slagtilfælde, der kan tjene som grundlag for fremtidig forskning, udviklet værktøjer til at forudsige genetisk risiko på tværs af slægten og identificeret potentielle lægemiddelmål for intervention.

Reference:

• Mishra, A., Malik, R., Hachiya, T. et al. (2022). Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Natur. doi: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05165-3 https://www.nature.com/articles/s41586-022-05165-3

.