Quels liens génétiques existe-t-il dans la pathogenèse de l’accident vasculaire cérébral entre différents groupes d’ascendance ?

Quels liens génétiques existe-t-il dans la pathogenèse de l’accident vasculaire cérébral entre différents groupes d’ascendance ?

Dans une étude récente publiée dans Nature Les chercheurs ont identifié des liens génétiques avec la pathogenèse des accidents vasculaires cérébraux.

Lernen: Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Bildquelle: sfam_photo/Shutterstock

Les accidents vasculaires cérébraux représentent environ 12 % des décès dans le monde et constituent la deuxième cause de décès. L'accident vasculaire cérébral est principalement causé par une ischémie cérébrale et, plus rarement, par une hémorragie intracérébrale (HIC). Les principaux sous-types étiologiques de l'ischémie cérébrale sont les accidents vasculaires cérébraux cardioemboliques (CES), les accidents vasculaires cérébraux athéroscléreux des grosses artères (LAS) et les accidents vasculaires cérébraux (SVS).

La fréquence des sous-types d'accident vasculaire cérébral varie selon l'ascendance, la prévalence du PCI et du SVS étant augmentée chez les Africains et les Asiatiques par rapport aux Européens. Les locus génétiques associés aux accidents vasculaires cérébraux ont été identifiés principalement chez des individus d'ascendance européenne. La méta-analyse (MEGASTROKE) de l’étude d’association pangénomique (GWAS) la plus complète à ce jour a identifié 32 loci de risque d’accident vasculaire cérébral.

L'étude et les résultats

Dans la présente étude, les chercheurs ont examiné les associations génétiques avec la pathogenèse des accidents vasculaires cérébraux. La méta-analyse GWAS à effet fixe à pondération de la variance inverse (IVW) comprenait 29 cohortes basées sur une population comprenant 110 182 patients victimes d'un AVC et 1 503 898 témoins. La population étudiée comprenait des individus d'ascendance suivante : européenne, asiatique de l'Est, afro-américaine, sud-asiatique et hispanique.

Des analyses ont été effectuées pour chaque accident vasculaire cérébral ischémique (AIS), quel que soit le sous-type, le sous-type d'AVC ischémique (ICH, SVS, CES, LAS) et chaque accident vasculaire cérébral (AS). Dans les méta-analyses IVW, plus de 7,5 millions de polymorphismes mononucléotidiques (SNP) ont été testés pour déterminer leur association avec un accident vasculaire cérébral. Les chercheurs ont identifié des variantes associées à un accident vasculaire cérébral dans 60 locus ayant une signification à l’échelle du génome, dont 33 nouveaux locus.

La plupart des associations pour ces loci étaient avec AS (48, 22 nouveaux) et AIS (48, 18 nouveaux). Les sous-types AIS n’étaient pas disponibles pour certaines cohortes. Néanmoins, une signification à l’échelle du génome a été obtenue pour sept loci pour SVS, huit pour CES et quatre pour LAS. Dans les méta-analyses de lignées croisées, une signification à l’échelle du génome a été obtenue pour 53 loci. Trente-cinq locus étaient significatifs à l’échelle du génome chez les Européens, six chez les Asiatiques de l’Est, deux chez les Afro-Américains et un chez les Asiatiques du Sud.

Trois nouveaux locus significatifs à l'échelle du génome ont été identifiés pour la SA dans un GWAS d'ascendance croisée secondaire à l'aide d'une méta-régression d'association génétique multi-ascendance (MR-MEGA). En outre, des analyses multi-traits secondaires de GWAS (MTAG) ont été réalisées chez des Européens et des Asiatiques de l'Est afin d'améliorer la puissance statistique des sous-types d'AIS en incluant des caractéristiques corrélées aux sous-types d'AVC.

Chez les Européens, les auteurs ont identifié 11 loci supplémentaires associés au LAS, cinq au SVS et trois au CES. Au total, 89 loci (dont 61 nouveaux) ont été identifiés comme locus à risque d'accident vasculaire cérébral dans les analyses primaires (IVW) et secondaires (MTAG et MR-MEGA).

L'analyse des voies de l'étude d'association polyvalente basée sur les gènes 2 (VEGAS2) a montré un enrichissement significatif des loci de risque d'accident vasculaire cérébral dans les voies impliquées dans 1) la régulation négative de la coagulation, 2) la carboxylation des résidus glutamate amino-terminaux pour activer les protéines liées à la coagulation, et 3) les voies médiées par le récepteur de l'angiopoïétine, la signalisation médiée par Tie2 est impliquée.

Ensuite, une approche en trois volets de découverte de médicaments guidée par le génome pour la prévention et le traitement des accidents vasculaires cérébraux a été mise en œuvre. Premièrement, les auteurs ont observé un enrichissement significatif des génomes pour le repositionnement des médicaments (GREP) pour les gènes associés aux accidents vasculaires cérébraux dans les gènes cibles des médicaments pour les organes hématopoïétiques et le sang.

Deuxièmement, en utilisant Trans-Phar pour évaluer les corrélations négatives entre les profils d’expression génique génétiquement déterminés et régulés par des composés, les auteurs ont observé des corrélations négatives de GR.32191 (antagoniste des récepteurs du thromboxane A2) pour le CES et de BRD.A22514244 (cible du médicament inconnue) pour le SVS. Troisièmement, ils ont trouvé des associations causales entre neuf protéines plasmatiques et le risque d’accident vasculaire cérébral en utilisant les locus de traits quantitatifs des protéines (pQTL).

En outre, l’équipe a examiné si un score de risque génétique (GRS) basé sur les locus de risque issus de méta-analyses IVW croisées de la SA pourrait identifier les individus présentant un risque accru d’AIS en tenant compte des facteurs de risque cliniques dans cinq essais cliniques couvrant le spectre des maladies cardiométaboliques. L'analyse principale comprenait 51 288 Européens ; Parmi eux, 960 ont développé l’AIS sur une période de trois ans. Un GIGASTROKE-GRS plus élevé était associé à un risque accru d’AIS chez les Européens. Cette connexion était plus robuste que celle du précédent MEGASTROKE GRS.

Conclusions

Les méta-analyses GWAS de plus de 1,6 million de participants de cinq ascendances différentes ont identifié 89 emplacements à risque d'accident vasculaire cérébral et sous-types d'accident vasculaire cérébral. Soixante loci ont été identifiés par des analyses IVW primaires et 29 par des analyses secondaires MTAG et MR-MEGA. Il y avait une susceptibilité significative aux accidents vasculaires cérébraux dans toutes les lignées. Le niveau de confiance pour ces loci était moyen/élevé pour 87 % des loci à risque primaire et 60 % des locus secondaires.

En utilisant les données de cinq essais cliniques menés auprès de patients atteints de maladies cardiométaboliques, les auteurs ont montré que le GRS de lignée croisée prédisait l'AVC ischémique indépendamment des facteurs de risque cliniques. Bien que les essais aient principalement impliqué des Européens, des résultats cohérents ont été trouvés chez les petits participants d'Asie de l'Est. Ces résultats ont fourni des informations essentielles sur la pathogenèse de l'accident vasculaire cérébral qui peuvent servir de base à de futures recherches, développé des outils pour prédire le risque génétique dans la lignée et identifié des cibles médicamenteuses potentielles pour une intervention.

Référence:

• Mishra, A., Malik, R., Hachiya, T. et al. (2022). Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Natur. doi: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05165-3 https://www.nature.com/articles/s41586-022-05165-3

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