Quali connessioni genetiche ci sono nella patogenesi dell’ictus tra diversi gruppi di discendenza?

Quali connessioni genetiche ci sono nella patogenesi dell’ictus tra diversi gruppi di discendenza?

In un recente studio pubblicato su Natura I ricercatori hanno identificato collegamenti genetici con la patogenesi dell'ictus.

Lernen: Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Bildquelle: sfam_photo/Shutterstock

L’ictus rappresenta circa il 12% dei decessi in tutto il mondo ed è la seconda causa di morte. L'ictus è causato principalmente dall'ischemia cerebrale e, meno comunemente, dall'emorragia intracerebrale (ICH). I principali sottotipi eziologici di ischemia cerebrale sono l’ictus cardioembolico (CES), l’ictus aterosclerotico delle grandi arterie (LAS) e l’ictus dei piccoli vasi (SVS).

La frequenza dei sottotipi di ictus varia in base all'ascendenza, con la prevalenza di ICH e SVS aumentata negli africani e negli asiatici rispetto agli europei. Loci genetici associati all'ictus sono stati identificati principalmente in individui di origine europea. La meta-analisi più completa dello studio di associazione sull’intero genoma (GWAS) (MEGASTROKE) fino ad oggi ha identificato 32 loci di rischio di ictus.

Lo studio e i risultati

Nel presente studio, i ricercatori hanno esaminato le associazioni genetiche con la patogenesi dell’ictus. La meta-analisi GWAS a effetto fisso ponderato per la varianza inversa (IVW) ha incluso 29 coorti basate sulla popolazione con 110.182 pazienti con ictus e 1.503.898 controlli. La popolazione dello studio comprendeva individui dei seguenti antenati: europei, asiatici orientali, afroamericani, asiatici meridionali e ispanici.

Le analisi sono state eseguite per ciascun ictus ischemico (AIS) indipendentemente dal sottotipo, dal sottotipo di ictus ischemico (ICH, SVS, CES, LAS) e da ciascun ictus (AS). Nelle meta-analisi IVW, più di 7,5 milioni di polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) sono stati testati per individuare associazioni con l’ictus. I ricercatori hanno identificato varianti associate all’ictus in 60 loci con significato a livello dell’intero genoma, inclusi 33 nuovi loci.

La maggior parte delle associazioni per questi loci erano con AS (48, 22 nuovi) e AIS (48, 18 nuovi). I sottotipi AIS non erano disponibili per alcune coorti. Tuttavia, è stata ottenuta una significatività a livello dell'intero genoma per sette loci per SVS, otto per CES e quattro per LAS. Nelle meta-analisi di linee incrociate, la significatività a livello dell'intero genoma è stata ottenuta per 53 loci. Trentacinque loci erano significativi a livello dell'intero genoma negli europei, sei negli asiatici orientali, due negli afroamericani e uno negli asiatici meridionali.

Tre nuovi loci significativi a livello del genoma sono stati identificati per l'AS in un GWAS secondario di ascendenza incrociata utilizzando la meta-regressione di associazione genetica multi-ascendenza (MR-MEGA). Inoltre, sono state eseguite analisi secondarie multi-tratto di GWAS (MTAG) negli europei e negli asiatici orientali per migliorare la potenza statistica dei sottotipi AIS includendo caratteristiche correlate al sottotipo di ictus.

Negli europei, gli autori hanno identificato 11 loci aggiuntivi associati alla LAS, cinque alla SVS e tre alla CES. Un totale di 89 loci (inclusi 61 nuovi) sono stati identificati come loci di rischio di ictus nelle analisi primarie (IVW) e secondarie (MTAG e MR-MEGA).

L'analisi dei percorsi del versatile studio di associazione basata su geni 2 (VEGAS2) ha mostrato un arricchimento significativo dei loci del rischio di ictus nei percorsi coinvolti in 1) la regolazione negativa della coagulazione, 2) la carbossilazione dei residui di glutammato amino-terminali per attivare le proteine ​​correlate alla coagulazione e 3) sono coinvolti i percorsi regolati dal recettore dell'angiopoietina, la segnalazione mediata da Tie2.

Successivamente è stato implementato un approccio su tre fronti per la scoperta di farmaci guidati genomicamente per la prevenzione/il trattamento dell'ictus. In primo luogo, gli autori hanno osservato un significativo arricchimento dei genomi per i farmaci di riposizionamento (GREP) per i geni associati all’ictus nei geni bersaglio dei farmaci per gli organi ematopoietici e il sangue.

In secondo luogo, utilizzando Trans-Phar per valutare le correlazioni negative tra i profili di espressione genica determinati geneticamente e quelli regolati dal composto, gli autori hanno osservato correlazioni negative di GR.32191 (antagonista del recettore del trombossano A2) per CES e BRD.A22514244 (bersaglio del farmaco sconosciuto) per SVS. In terzo luogo, hanno trovato associazioni causali tra nove proteine ​​plasmatiche e il rischio di ictus utilizzando i Protein Quantitative Trait Loci (pQTL).

Inoltre, il team ha esaminato se un punteggio di rischio genetico (GRS) basato sui loci di rischio provenienti da meta-analisi IVW di AS tra antenati potesse identificare gli individui ad aumentato rischio di AIS tenendo conto dei fattori di rischio clinici in cinque studi clinici nell’intero spettro delle malattie cardiometaboliche. L'analisi primaria includeva 51.288 europei; Di questi, 960 hanno sviluppato l’AIS in un periodo di tre anni. Un GIGASTROKE-GRS più elevato è stato associato a un aumento del rischio di AIS negli europei. Questa connessione era più robusta di quella del precedente MEGASTROKE GRS.

Conclusioni

Le meta-analisi GWAS di oltre 1,6 milioni di partecipanti provenienti da cinque diversi antenati hanno identificato 89 sedi a rischio di ictus e sottotipi di ictus. Sessanta loci sono stati identificati mediante analisi IVW primarie e 29 mediante analisi secondarie MTAG e MR-MEGA. C'era una significativa suscettibilità all'ictus in tutti i lignaggi. Il livello di confidenza per questi loci era medio/alto per l'87% dei loci di rischio primari e per il 60% dei loci secondari.

Utilizzando i dati di cinque studi clinici condotti su pazienti con malattie cardiometaboliche, gli autori hanno dimostrato che il GRS cross-lineage prevedeva l'ictus ischemico indipendentemente dai fattori di rischio clinici. Sebbene gli studi abbiano coinvolto principalmente europei, sono stati riscontrati risultati coerenti tra i partecipanti più piccoli dell’Asia orientale. Questi risultati hanno fornito approfondimenti critici sulla patogenesi dell’ictus che possono servire come base per la ricerca futura, sviluppato strumenti per prevedere il rischio genetico attraverso la linea genetica e identificato potenziali bersagli farmacologici per l’intervento.

Riferimento:

• Mishra, A., Malik, R., Hachiya, T. et al. (2022). Die Schlaganfallgenetik beeinflusst die Entwicklung von Arzneimitteln und die Risikovorhersage bei allen Abstammungslinien. Natur. doi: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05165-3 https://www.nature.com/articles/s41586-022-05165-3

.