Une nouvelle thérapie ciblée pourrait constituer une option de traitement efficace contre le neuroblastome

Une nouvelle thérapie ciblée pourrait constituer une option de traitement efficace contre le neuroblastome

Nouvelle recherche du VCU Massey Cancer Center - ; publié jeudi dans Cell Reports - ; ont montré qu'une nouvelle thérapie ciblée pourrait constituer une option de traitement efficace contre un cancer pédiatrique mortel appelé neuroblastome.

Le neuroblastome est un type de cancer qui se développe dans les tissus nerveux, le plus souvent dans les glandes situées autour des reins. Malgré de nombreux progrès médicaux qui ont amélioré l’évolution de la maladie, le neuroblastome à haut risque continue de représenter la plupart des décès liés au cancer chez les enfants de moins de cinq ans.

Des recherches antérieures ont montré que l'activation d'un groupe spécifique de protéines - ; MEK/ERK- ; Aide les cellules du neuroblastome à survivre et à se développer. Cependant, une classe de médicaments utilisés pour arrêter la fonction de ces protéines, appelés inhibiteurs de MEK, se sont révélés inefficaces dans le traitement de la maladie, car des doses élevées sont associées à des niveaux de toxicité importants.

« Les percées qui modifient de manière significative le sort du neuroblastome à haut risque sont insaisissables », ont déclaré l'auteur de l'étude Anthony Faber, Ph.D., co-responsable du programme de recherche en thérapeutique développementale, et Natalie N. et John R. Congdon, titulaire de la chaire principale de recherche sur le cancer au VCU Massey Cancer Center.

Pour remédier au manque d'options de traitement efficaces contre le neuroblastome, le laboratoire de Faber et ses collaborateurs ont mené une sélection de médicaments à haut débit à l'aide du SHP099. Ce composé fait partie d'une nouvelle classe de médicaments qui ciblent et bloquent une enzyme appelée SHP2, qui se trouve dans la même voie génétique que MEK/ERK.

Le criblage à haut débit est une méthode importante dans la découverte et le développement de médicaments, permettant aux chercheurs d’automatiser des milliers, voire des millions de tests sur des composés chimiques ou biologiques.

Faber et son équipe de recherche ont découvert à plusieurs reprises que les tumeurs du neuroblastome chez la souris étaient sensibles au SHP099 et que les tumeurs diminuaient de manière significative dans certains modèles. SHP099 était particulièrement efficace dans les cellules tumorales qui présentaient une expression limitée ou inexistante de la protéine neurofibromine 1 (NF1). En outre, ils ont découvert que l’expression de NF1 est beaucoup plus faible dans les cellules de neuroblastome avancé ou en rechute et que la protéine est plus facilement désactivée dans les cellules de neuroblastome à haut risque.

Nous avons trouvé des effets différents mais systématiquement bénéfiques dans tous les modèles de neuroblastome à faible taux de NF1 et à haut risque, révélant une nouvelle cible médicamenteuse dans les maladies récurrentes.

Anthony Faber, Ph.D., professeur agrégé, Philips Institute for Oral Health Research, VCU School of Dentistry

Faber a déclaré que l'une des principales conclusions de l'étude - ; créé par les auteurs principaux Jinyang Cai, Ph.D., et Sheeba Jacob, Ph.D., - ; était que les inhibiteurs de SHP2 étaient inefficaces pour bloquer la fonction de MEK/ERK dans les cellules saines et n’étaient donc pas toxiques pour elles.

« Ces résultats suggèrent que les inhibiteurs de SHP2, contrairement aux inhibiteurs de MEK, peuvent être dosés suffisamment haut pour inhiber la signalisation MEK/ERK dans les tumeurs du neuroblastome », a déclaré Faber, qui a attribué la haute efficacité et les capacités du noyau de modèles de souris cancéreuses de Massey à la capacité de son équipe à tester de manière exhaustive SHP099.

Puisqu'un grand nombre d'inhibiteurs de SHP2 sont actuellement en cours d'essais cliniques, Faber et son collègue John Glod, MD, Ph.D. travailler ensemble pour, espérons-le, faire progresser l'un de ces inhibiteurs dans les tests cliniques au National Cancer Institute. Actuellement, le groupe de Faber prévoit également de tester les inhibiteurs de SHP2 en association avec un traitement anti-GD2, une immunothérapie approuvée pour le neuroblastome.

En plus du neuroblastome, l'équipe de Faber a également constaté que le SHP099 est efficace dans le carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC). Des résultats distincts seront publiés prochainement et l'équipe prévoit de tester davantage la thérapie combinée dans le HNSCC avec des inhibiteurs de SHP2 et d'EGFR.

Source:

Université du Commonwealth de Virginie

Référence:

Cai, J. et coll. (2022) Le neuroblastome à haut risque avec perte de fonction de NF1 est ciblé par l’inhibition de SHP2. Rapports de cellules. doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111095.