Uma nova terapia direcionada pode ser uma opção de tratamento eficaz para o neuroblastoma

Uma nova terapia direcionada pode ser uma opção de tratamento eficaz para o neuroblastoma

Nova pesquisa do VCU Massey Cancer Center -; publicado quinta-feira no Cell Reports -; mostraram que uma nova terapia direcionada poderia ser uma opção de tratamento eficaz para um câncer pediátrico mortal conhecido como neuroblastoma.

O neuroblastoma é um tipo de câncer que se desenvolve no tecido nervoso, mais comumente nas glândulas ao redor dos rins. Apesar dos numerosos avanços médicos que melhoraram os resultados das doenças, o neuroblastoma de alto risco continua a ser responsável pela maioria das mortes relacionadas com o cancro em crianças menores de cinco anos.

Pesquisas anteriores mostraram que a ativação de um grupo específico de proteínas -; MEK/ERK-; Ajuda as células do neuroblastoma a sobreviver e crescer. No entanto, uma classe de medicamentos utilizados para interromper a função destas proteínas, chamados inibidores de MEK, revelou-se ineficaz no tratamento da doença porque doses elevadas estão associadas a níveis significativos de toxicidade.

“Avanços que alteram significativamente o destino do neuroblastoma de alto risco têm sido ilusórios”, disse o autor do estudo Anthony Faber, Ph.D., colíder do Programa de Pesquisa Terapêutica do Desenvolvimento, e Natalie N. e John R. Congdon, presidente sênior dotado de pesquisa do câncer no VCU Massey Cancer Center.

Para resolver a falta de opções de tratamento eficazes para o neuroblastoma, o laboratório de Faber e os seus colaboradores realizaram um rastreio de drogas de alto rendimento utilizando SHP099. Este composto faz parte de uma nova classe de medicamentos que têm como alvo e bloqueiam uma enzima chamada SHP2, que está na mesma via genética da MEK/ERK.

A triagem de alto rendimento é um método importante na descoberta e desenvolvimento de medicamentos, permitindo aos pesquisadores automatizar milhares a milhões de testes em compostos químicos ou biológicos.

Faber e sua equipe de pesquisa descobriram repetidamente que os tumores de neuroblastoma em camundongos eram sensíveis ao SHP099, e os tumores diminuíram significativamente em alguns modelos. SHP099 foi particularmente eficaz em células tumorais que tinham expressão limitada ou nenhuma expressão da proteína neurofibromina 1 (NF1). Além disso, descobriram que a expressão de NF1 é muito menor em células de neuroblastoma avançadas ou recidivantes e a proteína é mais facilmente desativada em células de neuroblastoma de alto risco.

Encontrámos efeitos diferentes, mas consistentemente benéficos, em todos os modelos de neuroblastoma de baixo risco e baixo NF1, revelando um novo alvo medicamentoso na doença recorrente.”

Anthony Faber, Ph.D., professor associado, Instituto Philips de Pesquisa em Saúde Oral, Faculdade de Odontologia da VCU

Faber disse que uma das principais descobertas do estudo -; criado pelos autores principais Jinyang Cai, Ph.D., e Sheeba Jacob, Ph.D., -; foi que os inibidores de SHP2 eram ineficazes no bloqueio da função de MEK/ERK em células saudáveis ​​e, portanto, não eram tóxicos para elas.

“Esses resultados sugerem que os inibidores de SHP2, ao contrário dos inibidores de MEK, podem ser dosados ​​altos o suficiente para inibir a sinalização de MEK/ERK em tumores de neuroblastoma”, disse Faber, que creditou a alta eficiência e capacidades do Cancer Mouse Models Core em Massey pela capacidade de sua equipe de testar de forma abrangente o SHP099.

Como um grande número de inibidores de SHP2 está atualmente em testes clínicos, Faber e seu colega John Glod, MD, Ph.D. trabalhar juntos para, esperançosamente, avançar um desses inibidores em testes clínicos no Instituto Nacional do Câncer. Atualmente, o grupo de Faber também planeja testar inibidores de SHP2 em combinação com terapia anti-GD2, uma imunoterapia aprovada para neuroblastoma.

Além do neuroblastoma, a equipe de Faber também descobriu que o SHP099 é eficaz no carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (CECP). Resultados separados serão publicados em breve, e a equipe planeja testar ainda mais a terapia combinada no CECP com inibidores de SHP2 e EGFR.

Fonte:

Universidade Commonwealth da Virgínia

Referência:

Cai, J., et al. (2022) Neuroblastoma de alto risco com perda de função de NF1 é alvo da inibição de SHP2. Relatórios de células. doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111095.