Nova ciljna terapija bi lahko bila učinkovita možnost zdravljenja nevroblastoma

Nova ciljna terapija bi lahko bila učinkovita možnost zdravljenja nevroblastoma

Nova raziskava VCU Massey Cancer Center -; objavljeno v četrtek v Cell Reports -; je pokazalo, da bi lahko bila nova ciljna terapija učinkovita možnost zdravljenja smrtonosnega pediatričnega raka, znanega kot nevroblastom.

Nevroblastom je vrsta raka, ki se razvije v živčnem tkivu, najpogosteje v žlezah okoli ledvic. Kljub številnim medicinskim napredkom, ki so izboljšali izide bolezni, je nevroblastom z visokim tveganjem še vedno odgovoren za večino smrti zaradi raka pri otrocih, mlajših od pet let.

Prejšnje raziskave so pokazale, da aktivacija specifične skupine proteinov -; MEK/ERK-; Pomaga celicam nevroblastoma preživeti in rasti. Vendar se je skupina zdravil, ki se uporabljajo za zaustavitev delovanja teh beljakovin, imenovana zaviralci MEK, izkazala za neučinkovito pri zdravljenju bolezni, ker so visoki odmerki povezani s precejšnjimi stopnjami toksičnosti.

"Preboji, ki bistveno spremenijo usodo nevroblastoma z visokim tveganjem, so bili nedosegljivi," je povedal avtor študije Anthony Faber, Ph.D., sovodja raziskovalnega programa za razvojno terapevtiko, ter Natalie N. in John R. Congdon, starejši predsednik za raziskave raka pri VCU Massey Cancer Center.

Da bi odpravili pomanjkanje učinkovitih možnosti zdravljenja nevroblastoma, so Faberjev laboratorij in njegovi sodelavci izvedli visoko zmogljiv pregled zdravil z uporabo SHP099. Ta spojina je del novega razreda zdravil, ki ciljajo in blokirajo encim, imenovan SHP2, ki je na isti genetski poti kot MEK/ERK.

Visoko zmogljivo presejanje je pomembna metoda pri odkrivanju in razvoju zdravil, ki raziskovalcem omogoča avtomatizacijo na tisoče do milijone testov kemičnih ali bioloških spojin.

Faber in njegova raziskovalna skupina so večkrat ugotovili, da so tumorji nevroblastoma pri miših občutljivi na SHP099 in da so se tumorji pri nekaterih modelih znatno zmanjšali. SHP099 je bil še posebej učinkovit pri tumorskih celicah, ki so imele omejeno ali nič izražanja proteina nevrofibromina 1 (NF1). Poleg tega so ugotovili, da je ekspresija NF1 veliko nižja v napredovalih ali recidivnih celicah nevroblastoma in da se beljakovina lažje deaktivira v celicah nevroblastoma z visokim tveganjem.

Ugotovili smo različne, a dosledno ugodne učinke pri vseh modelih nevroblastoma z nizko vsebnostjo NF1 in visokim tveganjem, kar razkriva novo tarčo zdravila pri ponavljajočih se boleznih.«

Anthony Faber, Ph.D., izredni profesor, Philipsov inštitut za raziskave ustnega zdravja, Stomatološka šola VCU

Faber je dejal, da je ena ključnih ugotovitev v študiji -; ustvarila vodilna avtorja Jinyang Cai, Ph.D., in Sheeba Jacob, Ph.D., -; je bilo, da so bili zaviralci SHP2 neučinkoviti pri blokiranju delovanja MEK/ERK v zdravih celicah in zato niso bili strupeni zanje.

"Ti rezultati kažejo, da se zaviralci SHP2, za razliko od zaviralcev MEK, lahko odmerjajo dovolj visoko, da zavirajo signalizacijo MEK/ERK v tumorjih nevroblastoma," je dejal Faber, ki je pripisal visoko učinkovitost in zmožnosti Cancer Mouse Models Core pri Masseyju za sposobnost njegove ekipe, da celovito testira SHP099.

Ker je veliko število zaviralcev SHP2 trenutno v kliničnem preskušanju, sta Faber in njegov kolega John Glod, MD, Ph.D. skupaj upamo, da bomo enega od teh zaviralcev uvedli v klinično testiranje na Nacionalnem inštitutu za raka. Trenutno Faberjeva skupina načrtuje tudi testiranje zaviralcev SHP2 v kombinaciji z anti-GD2 terapijo, odobreno imunoterapijo za nevroblastom.

Poleg nevroblastoma je Faberjeva ekipa ugotovila tudi, da je SHP099 učinkovit pri ploščatoceličnem karcinomu glave in vratu (HNSCC). Ločeni rezultati bodo objavljeni v kratkem, ekipa pa načrtuje nadaljnje testiranje kombinirane terapije pri HNSCC z zaviralci SHP2 in EGFR.

Vir:

Virginia Commonwealth University

Referenca:

Cai, J., et al. (2022) Nevroblastom z visokim tveganjem z izgubo funkcije NF1 je tarča inhibicije SHP2. Cell Reports. doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111095.