Tutkijat kiertävät kastraatioresistentin eturauhassyövän keskeisen mekanismin

Tutkijat kiertävät kastraatioresistentin eturauhassyövän keskeisen mekanismin

Miami Miller School of Medicine -yliopiston Sylvester Comprehensive Cancer Centerin tutkijat ovat osoittaneet, että he voivat ohittaa kastraatioresistentin eturauhassyövän (CRPC) keskeisen mekanismin, mikä saattaa tehostaa immuunihoitoja. Infusoimalla typpioksidia (NO) eläinmalleihin tiimi pienensi kasvaimia ja tasoitti tietä mahdollisille yhdistelmähoidoille. Tutkimus julkaistiin Nature Cell Death & Disease -lehdessä.

Olemme osoittaneet, että käsittelemällä näitä eläimiä eksogeenisellä typpioksidilla, vähennämme oksidatiivista stressiä, herkisimme kasvaimia CSF1-reseptoria salpaavalle terapialle ja tasapainotamme immuunikomponentteja kasvaimen mikroympäristössä. Näin voimme vähentää näiden erittäin vastustuskykyisten kasvainten aiheuttamaa taakkaa."

Himanshu Arora, Ph.D., Sylvesterin ja Desai Sethin urologian instituutin apulaisprofessori

Monet eturauhaskasvaimet reagoivat aluksi antihormonihoitoihin, mutta voivat kehittyä resistenssin ajan myötä. Tutkijat ovat etsineet terapeuttisia vaihtoehtoja, mukaan lukien immunoterapiat, mutta vaihtelevin tuloksin. Yksi mahdollinen kohde on CSF1-reseptori, jolla on tärkeä rooli kasvaimen mikroympäristöä kantavien makrofagien valinnassa.

"CSF1-reseptori säätelee makrofagien polarisaatiota", sanoi tohtori Arora. "Tässä yhteydessä M1-makrofagit tuhoavat kasvainsoluja, kun taas M2-makrofagit tukahduttavat immuunivastetta. Mutta mutaatiot voivat säädellä CSF1:tä uudelleen, luoden lisää M2-soluja ja auttamalla kasvaimen mikroympäristöä kasvamaan ja kukoistamaan."

Tunnista, miksi CDF1:n esto saattaa epäonnistua

Tutkijat ovat yrittäneet estää CSF1:n ja saada kasvaimet takaisin hallintaan, mutta tämä lähestymistapa on toistaiseksi epäonnistunut, mikä viittaa johonkin muuhun.

Tutkimuksessa ryhmä tunnisti useita syitä, miksi CSF1:n esto saattaa epäonnistua. Yksi ongelma oli kasvaimen mikroympäristössä lisääntynyt oksidatiivinen stressi, joka estää CSF1:n eston häiritsemällä solutasapainoa hapettavien molekyylien ja antioksidanttien välillä.

Vielä tärkeämpää on, että tutkijat osoittivat, että typpioksidisyntaasi 3 (NOS3) -niminen entsyymi menettää toimintansa, lopettaa NO:n tuotannon ja luo tapahtumaketjun. Ilman NO:ta CSF1-reseptori ei voi nitrosyloitua, mikä on proteiinimuunnos, joka vaikuttaa kriittisesti sen toimintaan. Tämän seurauksena nitrosyloimaton proteiini ei pysty kunnolla säätelemään M1- ja M2-makrofagien välistä tasapainoa, mikä vahvistaa syövän mikroympäristöä ja auttaa kasvaimia vastustamaan CSF1:n estoa.

Ryhmä havaitsi, että infusoimalla NO:ta ne voivat vähentää oksidatiivista stressiä ja tukea CSF1:n nitrosylaatiota, mikä parantaa CSF1:n estoa ja pienentää eturauhaskasvaimia.

"Tämä paperi on iso juttu, koska se auttaa meitä ymmärtämään tämän tärkeän reitin ja sillä on selvät vaikutukset hoitoon", sanoi Joshua Hare, MD, Millerin koulun johtava tieteellinen johtaja ja molekyyli- ja solufarmakologian professori. "Nitrosylaation hyväksymisellä tässä proteiinissa on dramaattinen vaikutus tämän eturauhassyöpämallin hoitoon ja se on erittäin jännittävää."

Lisätutkimus

Tämä työ on vasta alkua tohtori Aroralle. Hän työskentelee myös apulaisprofessori Fangliang Zhang, Ph.D. Yhdessä ymmärtämään, kuinka nitrosylaatio ja toinen proteiinin muunnos, nimeltään arginylaatio, vaikuttavat immuuniresistenssiin korkea-asteisessa eturauhassyövässä. Lisäksi Arora-laboratorio tutkii, kuinka nämä mekanismit voivat vaikuttaa muiden immuunihoitojen, kuten PD-L1-tarkistuspisteestäjien, tehokkuuteen.

"Voimme yhdistää nämä immunoterapiat NO:n kanssa tehdäksemme niistä tehokkaampia", sanoi tohtori Arora. "Toivomme aloittaa alustavat vaiheen 1 kliiniset tutkimukset testataksemme näitä hoitoja yhdessä ja toivottavasti parantaaksemme potilaiden tuloksia."

Tutkimuskumppaneina olivat kliiniset tutkijat Ranjith Ramasamy, MD, Thomas A. Masterson, MD ja Sanoj Punnen, MD; tohtorintutkijat Fakiha Firdaus, Rehana Qureshi ja Raul Dulce; sekä lääketieteen opiskelijat ja harjoittelijat Manish Kuchakulla, MD, Yash Soni ja Khushi Shah.

"Tämä artikkeli on koko tiimin kovan työn ja pitkäjänteisen panoksen tulos", sanoi tohtori Arora. "Olemme syvästi kiitollisia jatkuvasta tuesta, jota olemme saaneet Sylvesteriltä, ​​Desai Sethi Urology Institutelta ja American Cancer Societylta, mikä on mahdollistanut tämän kattavan tutkimuksen."

Lähde:

Miamin yliopiston terveysjärjestelmä, Millerin lääketieteellinen tiedekunta

Viite:

Firdaus, F., et ai. (2022) CSF1-reseptorin S-nitrosylaatio lisää CSF1R-salpauksen tehokkuutta eturauhassyöpää vastaan. Solukuolema ja sairaudet. doi.org/10.1038/s41419-022-05289-4.

.