Objev ukazuje na nové cíle v oblasti léků, které by mohly zabránit šíření rakoviny

Objev ukazuje na nové cíle v oblasti léků, které by mohly zabránit šíření rakoviny

Každá rakovinná buňka, která migruje z nádoru a kolonizuje jinam v těle, bude čelit brutálnímu útoku imunitního systému naprogramovaného tak, aby vyhledával a ničil abnormální buňky. Dvě nedávné studie ze Stanford Medicine však ukazují, že těch pár statečných, kterým se podaří infiltrovat blízké lymfatické uzliny, provede úžasný biologický převrat – přesvědčí obranný systém těla, aby je přijal jako součást své vlastní tkáně. Tento sofistikovaný rebranding dává nádorovým buňkám možnost snadno metastázovat do libovolného místa v těle, což výrazně zhoršuje prognózy rakoviny.

Studie provedené na laboratorních myších, lidských buňkách a vzorcích lidských tkání od pacientů s rakovinou vyvracejí myšlenku, že lymfatické uzliny – často první místo metastázy – jsou prostě pasivní útočiště pro cirkulující rakovinné buňky, které se oddělily od blízkých nádorů.

"Není to jen instalatérství," řekl Edgar Engleman, MD, profesor patologie a medicíny na Stanfordské lékařské fakultě, a objasnil pochybný rozdíl mezi uzly jako prvními činiteli šíření rakoviny. "Je to něco mnohem odpornějšího. Jakmile se rakovinné buňky dostanou do uzlu, přeprogramují imunitní systém tak, aby nejen zastavil útok, ale přímo podpořil metastázy. Tento koncept je zásadní pro naše pochopení toho, jak se nádory šíří a jak bychom mohli do tohoto procesu zasáhnout."

Engleman je hlavním autorem jednoho z článků publikovaných online 26. května v Cell. Nathan Reticker-Flynn, PhD, lektor medicíny, je prvním autorem článku Cell. Druhý článek byl publikován 2. června v Nature Methods. Weiruo Zhang, PhD, výzkumný inženýr, je prvním autorem studie Nature Methods a Sylvia Plevritis, PhD, profesorka a předsedkyně vědy o biomedicínských datech, je hlavní autorkou.

Bližší pohled na lymfatické uzliny

Výzkum kombinuje práci Englemanova týmu, která ukazuje, jak rakovinné buňky získávají schopnost metastázovat pomocí nové zobrazovací platformy vyvinuté v laboratoři Plevritis. Platforma pro analýzu dokáže přesně identifikovat jednotlivé typy buněk, včetně zdravých a rakovinných, v příčných řezech lidské tkáně odebrané během operací rakoviny nebo biopsií.

Když jsme s těmito studiemi začínali, opravdu jsme chtěli vědět, zda se v uzlinách děje něco, co by usnadnilo metastázy. Existují rané změny, které potlačují reakci imunitního systému v celém těle? A jsou tyto změny závislé na prostorovém uspořádání jednotlivých typů buněk v uzlech?“

Sylvia Plevritis, PhD, profesorka a předsedkyně Biomedical Data Science

Lymfatické uzliny jsou malé komory nebo žlázy v podpaží, krku, břiše a tříslech, které jsou vyplněny imunitními buňkami. Jsou součástí lymfatického systému, který shromažďuje přebytečnou tekutinu, která se přirozeně hromadí v tkáních při cirkulaci krve. Lymfatické cévy dodávají tekutinu zvanou lymfa do uzlin, zachycují bakterie, abnormální buňky a další detritus. Filtrovaná lymfa se pak vrací do oběhu prostřednictvím žíly v blízkosti srdce. Uzly slouží jako dohledové centrum, cvičiště a mobilizační centrum pro imunitní buňky, které monitorují lymfatický obsah a při prvním náznaku nebezpečí vyrazí do akce, aby napadly rakovinné nebo infikované buňky.

Je zvláštní, že ačkoli jsou lymfatické uzliny často jedním z prvních míst metastáz sousedních nádorů, přesný důvod nebyl jasný. Dříve se věřilo, že mohou sloužit jako přirozená downstreamová útočiště pro cirkulující rakovinné buňky, které pak postupně hromadí další mutace, které dále zvyšují jejich schopnost metastázovat. Nejnovější studie však naznačují, že jakmile se v uzlinách vytvoří metastázy, uzliny hrají mnohem aktivnější roli v umožnění metastázování rakovinných buněk do jiných orgánů.

Engleman a Reticker-Flynn si položili otázku, jaké změny musí rakovinná buňka podstoupit, aby se oddělila od původního nádoru a úspěšně kolonizovala lymfatické uzliny. Aby to mohli studovat, začali s rakovinou kůže zvanou melanom, která u myší často nemetastazuje. Reticker-Flynn implantoval buňky do laboratorních myší a sledoval, zda se rakovinným buňkám podařilo dosáhnout lymfatických uzlin zvířat. Tyto rakovinné buňky byly odstraněny z uzlin a transplantovány do jiného zvířete a proces byl opakován. V průběhu devíti iterací se buňky staly stále zběhlejšími v metastázování – vyvinuly se v přeplňovanou verzi svého dřívějšího já.

Vědci poté porovnali původní buňky s jejich nepřipojeným potomstvem, aby zjistili, jak buňky unikly hlídkujícím imunitním buňkám nazývaným přírodní zabíječi nebo NK buňky.

"Je to záludné"

"Ukazuje se, že pro rakovinné buňky není snadný způsob, jak se dostat do uzlu," řekl Engleman. "Dochází k intenzivnímu útoku imunitního systému. Aby se tomu zabránilo, nádorové buňky zvyšují produkci molekul na svém povrchu, které NK buňkám říkají 'Nezabíjejte mě'." Je to záludné."

Jakmile se rakovinné buňky dostanou do uzlu, přejdou z vyhýbání se na aktivní zásah imunitního systému, zjistili vědci. Zejména příchod rakovinných buněk zvyšuje počet jiného typu imunitních buněk nazývaných regulační T buňky nebo Tregs (vyslovováno tea-regs) v uzlu. Podobně jako školní monitor, který se potuluje po chodbách, aby přerušil rvačky, potlačují Tregs nepřiměřené nebo nadměrně aktivní imunitní reakce v uzlu, které by vedly k útoku na vlastní buňky a tkáně těla.

Zatímco výzkumníci v Englemanově laboratoři pokračovali ve studiu typů proteinů a buněk v uzlech, Plevritis, Zhang a jejich kolegové mapovali buněčné sousedství v uzlech ve vzorcích tkání od pacientů s rakovinou hlavy a krku. Na základě stávající technologie, která poskytuje obraz jednotlivých buněk ve vzorcích tkání, vyvinuli nástroj strojového učení s názvem CELESTA, který označí každou buňku jejím typem buňky. Představte si, že si přiblížíte mapu Google Earth, která zpočátku zobrazuje pouze názvy míst, ale poté vytvoříte rozšířenou verzi, která přesně určí umístění jednotlivých aut, domů, bazénů a grilů. Výsledky počítačového nástroje jsou mnohem smysluplnější a jsou generovány rychleji, než se dříve myslelo, že je možné.

"Automatické označování objektů na obrázcích usnadňuje počítačům další zpracování obrázku, aby odpověděly na konkrétnější otázky, například zda jsou grily běžnější v domácnostech s bazény," řekl Plevritis. "I zkušenému patologovi by taková analýza zabrala týdny nebo měsíce. Ale CELESTA může poskytnout odpověď během několika minut."

Protože sousední buňky, jako jsou lidští sousedé, spolu pravděpodobně často mluví nebo sdílejí zdroje, relativní umístění buněk naznačuje jejich vztahy. "Schopnost používat zobrazovací a výpočetní metody k odvození vzájemného propojení mezi buněčnými typy ve zdraví a nemoci nám umožňuje lépe porozumět základním biologickým vlastnostem lidské tkáně," řekl Plevritis.

Dezinformační kampaň

Analýza lidských uzlin CELESTA potvrdila to, co Engleman a Reticker-Flynn zjistili ve svých studiích na myších. Rakovinové buňky se připlíží k Tregs v uzlech a začnou dezinformační kampaň, prosazující svou neškodnost řadou biologických mrknutí, šeptaných zpráv a šťouchnutí loktem. Podvedení Tregové poskytují rakovinovým buňkám neomezený přístup a jedním šmahem je pozvednou z imunologického seznamu nejhledanějších do VIP statusu pro celé tělo.

"Imunitní buňky spolu komunikují v celém těle a rakovinné buňky využívají tuto komunikaci, která začíná v lymfatických uzlinách," řekl Engleman. "Upravené Tregy v podstatě cirkulují do vzdálených tkání a připravují je na příchod jejich nových 'přátel', rakovinných buněk. Je to indukce toho, čemu říkáme metastatická tolerance, a odráží přirozeně se vyskytující imunitní toleranci."

Ačkoli navázání na cestu kritické tolerance je chytrý způsob, jak se vyhnout některým potenciálním terapiím rakoviny, objev výzkumníků ukazuje na některé nové cíle v oblasti léků, které by mohly zabránit šíření rakoviny.

"Naše studie identifikovaly stovky genů, které rakovina používá k vyhýbání se imunitnímu systému," řekl Engleman. "Toto vše představuje potenciální cíle a očekávám, že mnoho laboratoří bude nyní hledat nové způsoby, jak zasáhnout do procesu metastázování. Stejně jako viry se i rakoviny naučily využívat toho, co jim příroda nabízí, a skutečnost, že nádory obecně vypadají, že jsou schopny využít tento mechanismus, činí tento proces atraktivním cílem pro výzkumníky rakoviny."

Na studii přispěli také vědci z UC San Francisco a Tel-Aviv University.

Zdroj:

Stanfordská medicína

.