Opdagelsen peger på nye lægemiddelmål, der kan forhindre spredning af kræft

Opdagelsen peger på nye lægemiddelmål, der kan forhindre spredning af kræft

Enhver kræftcelle, der migrerer fra en tumor for at kolonisere andre steder i kroppen, vil stå over for et brutalt angreb fra et immunsystem, der er programmeret til at opsøge og ødelægge unormale celler. Men to nyere undersøgelser fra Stanford Medicine viser, at de få modige, der formår at infiltrere nærliggende lymfeknuder, udfører et forbløffende biologisk kup - og overbeviser kroppens forsvarssystem om at acceptere dem som en del af deres eget væv. Denne sofistikerede rebranding giver tumorceller mulighed for nemt at metastasere til ethvert sted i kroppen, hvilket forværrer kræftprognoserne betydeligt.

Undersøgelserne, udført på laboratoriemus, humane celler og humane vævsprøver fra kræftpatienter, vælter ideen om, at lymfeknuder - ofte det første sted for metastasering - simpelthen er passive nedstrøms tilflugtssteder for cirkulerende kræftceller, der er brudt væk fra nærliggende tumorer.

"Det er ikke kun VVS," sagde Edgar Engleman, MD, professor i patologi og medicin ved Stanford School of Medicine, og præciserede den tvivlsomme skelnen mellem knuder som de første midler i spredningen af ​​kræft. "Det er noget mere ondsindet. Når først kræftcellerne er i knudepunktet, omprogrammerer kræftcellerne immunsystemet til ikke kun at stoppe angrebet, men direkte støtte metastaser. Dette koncept er grundlæggende for vores forståelse af, hvordan tumorer spredes, og hvordan vi kan gribe ind i denne proces."

Engleman er hovedforfatter til et af de artikler, der blev offentliggjort online 26. maj i Cell. Nathan Reticker-Flynn, PhD, lektor i medicin, er den første forfatter til Cell-artiklen. Det andet papir blev offentliggjort 2. juni i Nature Methods. Weiruo Zhang, PhD, forskningsingeniør, er den første forfatter til Nature Methods-undersøgelsen, og Sylvia Plevritis, PhD, professor og formand for biomedicinsk datavidenskab, er seniorforfatter.

Et nærmere kig på lymfeknuderne

Forskningen kombinerer arbejde fra Englemans hold, der viser, hvordan kræftceller opnår evnen til at metastasere ved hjælp af en ny billeddannelsesplatform udviklet i Plevritis-laboratoriet. Analyseplatformen kan nøjagtigt identificere individuelle celletyper, herunder raske og kræftsyge, i tværsnit af humant væv indsamlet under kræftoperationer eller biopsier.

Da vi startede disse undersøgelser, ville vi virkelig gerne vide, om der skete noget i knuderne for at lette metastasering. Er der tidlige ændringer, der undertrykker immunsystemets reaktion i hele kroppen? Og er disse ændringer afhængige af den rumlige organisering af individuelle celletyper i noderne?"

Sylvia Plevritis, ph.d., professor og formand for biomedicinsk datavidenskab

Lymfeknuder er små kamre eller kirtler i armhuler, nakke, mave og lyske, der er fyldt med immunceller. De er en del af lymfesystemet, som opsamler overskydende væske, der naturligt opbygges i væv, når blodet cirkulerer. Lymfekar leverer væsken kaldet lymfe til knudepunkterne, fanger bakterier, unormale celler og andet detritus. Den filtrerede lymfe returneres derefter til kredsløbet via en vene nær hjertet. Noderne fungerer som et overvågningscenter, træningsplads og mobiliseringscenter for immunceller, der overvåger lymfeindholdet og springer i gang for at angribe kræft eller inficerede celler ved det første tegn på fare.

Mærkeligt nok, selvom lymfeknuderne ofte er et af de første metastasesteder for nabotumorer, var den nøjagtige årsag uklar. Det blev tidligere antaget, at de kunne tjene som naturlige nedstrøms tilflugtssteder for cirkulerende kræftceller, som derefter gradvist akkumulerer yderligere mutationer, der yderligere øger deres evne til at metastasere. De seneste undersøgelser tyder dog på, at når der først er dannet metastaser i knuderne, spiller knuderne en langt mere aktiv rolle i forhold til at tillade kræftcellerne at metastasere til andre organer.

Engleman og Reticker-Flynn spurgte sig selv, hvilke ændringer en kræftcelle skal gennemgå for at skille sig fra den oprindelige tumor og med succes kolonisere en lymfeknude. For at studere dette startede de med en hudkræft kaldet melanom, som ikke ofte metastaserer hos mus. Reticker-Flynn implanterede cellerne i laboratoriemus og observerede, om kræftceller nåede frem til dyrenes lymfeknuder. Disse cancerceller blev fjernet fra noderne og transplanteret til et andet dyr, og processen blev gentaget. I løbet af ni iterationer blev cellerne mere og mere dygtige til at metastasere - og udviklede sig til en superladet version af deres tidligere jeg.

Forskerne sammenlignede derefter de originale celler med deres ubundne afkom for at lære, hvordan cellerne undslap patruljerende immunceller kaldet naturlige dræberceller eller NK-celler.

"Det er lusket"

"Det viser sig, at det ikke er en nem måde for kræftceller at komme til en knude," sagde Engleman. "Der er et intenst immunsystemangreb. For at undgå dette øger tumorcellerne produktionen af ​​molekyler på deres overflader, der fortæller NK-cellerne 'Don't kill me'. Det er lusket."

En gang i knudepunktet skifter kræftcellerne fra undgåelse til aktiv immunsystemintervention, fandt forskerne. Især kræftcellernes ankomst øger antallet af en anden type immuncelle kaldet regulatoriske T-celler eller Tregs (udtales te-regs) i knudepunktet. Meget ligesom en skolemonitor, der strejfer rundt i gangene for at bryde slagsmål, undertrykker Tregs uhensigtsmæssige eller overaktive immunreaktioner i knudepunktet, der ville føre til et angreb på kroppens egne celler og væv.

Da forskere i Englemans laboratorium fortsatte deres undersøgelse af typerne af proteiner og celler i knuderne, kortlagde Plevritis, Zhang og deres kolleger cellulære kvarterer i knuder i vævsprøver fra patienter med hoved- og halskræft. Med udgangspunkt i eksisterende teknologi, der giver et billede af individuelle celler i vævsprøver, udviklede de et maskinlæringsværktøj kaldet CELESTA, der mærker hver celle med dens celletype. Forestil dig at zoome ind på et Google Earth-kort, der i første omgang kun viser stednavne, kun for at producere en udvidet version, der udpeger placeringen af ​​individuelle biler, huse, pools og grill. Resultaterne af det computerbaserede værktøj er meget mere meningsfulde og genereres hurtigere end tidligere antaget muligt.

"Automatisk mærkning af objekter i billeder gør det lettere for computere at behandle et billede yderligere for at besvare mere specifikke spørgsmål, såsom om griller er mere almindelige i hjem med pools," sagde Plevritis. "Selv for en erfaren patolog vil en sådan analyse tage uger eller måneder. Men CELESTA kan give et svar inden for få minutter."

Fordi naboceller, såsom menneskelige naboer, sandsynligvis vil tale med hinanden eller ofte dele ressourcer, indikerer cellernes relative placering deres forhold. "Evnen til at bruge billeddannelse og beregningsmetoder til at udlede krydstale mellem celletyper i sundhed og sygdom giver os mulighed for bedre at forstå de grundlæggende biologiske egenskaber af menneskeligt væv," sagde Plevritis.

Desinformationskampagne

CELESTAs analyse af de menneskelige knuder bekræftede, hvad Engleman og Reticker-Flynn fandt i deres museundersøgelser. Kræftcellerne sniger sig ind på Tregs i knudepunkterne og begynder en desinformationskampagne, der hævder deres harmløshed gennem en række biologiske blink, hviskede beskeder og albuestød. De bedragede Tregs giver kræftcellerne ubegrænset adgang, og løfter dem fra den immunologiske liste over mest eftersøgte til hele kroppens VIP-status i ét hug.

"Immunceller kommunikerer med hinanden i hele kroppen, og kræftceller bruger denne kommunikation, som begynder i lymfeknuderne," sagde Engleman. "I bund og grund cirkulerer de konditionerede Tregs til fjerne væv og forbereder dem på ankomsten af ​​deres nye 'venner', kræftcellerne. Det er induktionen af, hvad vi kalder metastatisk tolerance, og det afspejler naturligt forekommende immuntolerance."

Selvom piggybacking på en kritisk tolerancevej er en smart måde at undgå nogle potentielle kræftbehandlinger på, peger forskernes opdagelse på nogle nye lægemiddelmål, der kan forhindre kræft i at sprede sig.

"Vores undersøgelser har identificeret hundredvis af gener, som kræft bruger til at undgå immunsystemet," sagde Engleman. "De repræsenterer alle potentielle mål, og jeg forventer, at mange laboratorier nu vil lede efter nye måder at gribe ind i metastaseprocessen. Ligesom virus har kræftformer lært at udnytte det, naturen tilbyder dem, og det faktum, at tumorer generelt ser ud til at kunne udnytte denne mekanisme, gør denne proces til et attraktivt mål for kræftforskere."

Forskere fra UC San Francisco og Tel-Aviv University bidrog også til undersøgelsen.

Kilde:

Stanford Medicin

.