Η ανακάλυψη δείχνει νέους στόχους φαρμάκων που θα μπορούσαν να αποτρέψουν την εξάπλωση του καρκίνου

Η ανακάλυψη δείχνει νέους στόχους φαρμάκων που θα μπορούσαν να αποτρέψουν την εξάπλωση του καρκίνου

Κάθε καρκινικό κύτταρο που μεταναστεύει από έναν όγκο για να αποικίσει αλλού στο σώμα θα αντιμετωπίσει μια βάναυση επίθεση από ένα ανοσοποιητικό σύστημα που έχει προγραμματιστεί να αναζητά και να καταστρέφει μη φυσιολογικά κύτταρα. Αλλά δύο πρόσφατες μελέτες από το Stanford Medicine δείχνουν ότι οι λίγοι γενναίοι που καταφέρνουν να διεισδύσουν σε κοντινούς λεμφαδένες κάνουν ένα εκπληκτικό βιολογικό πραξικόπημα - πείθοντας το αμυντικό σύστημα του οργανισμού να τους αποδεχτεί ως μέρος του δικού τους ιστού. Αυτή η εξελιγμένη αλλαγή επωνυμίας δίνει στα καρκινικά κύτταρα την ευκαιρία να κάνουν εύκολα μεταστάσεις σε οποιαδήποτε θέση του σώματος, επιδεινώνοντας σημαντικά τις προγνώσεις για καρκίνο.

Οι μελέτες, που διεξήχθησαν σε εργαστηριακά ποντίκια, ανθρώπινα κύτταρα και δείγματα ανθρώπινου ιστού από καρκινοπαθείς, ανατρέπουν την ιδέα ότι οι λεμφαδένες - συχνά η πρώτη θέση μετάστασης - είναι απλώς παθητικά κατάντη παράδεισοι για κυκλοφορούντα καρκινικά κύτταρα που έχουν αποσπαστεί από κοντινούς όγκους.

"Δεν είναι μόνο υδραυλικά", δήλωσε ο Edgar Engleman, MD, καθηγητής παθολογίας και ιατρικής στο Stanford School of Medicine, διευκρινίζοντας την αμφίβολη διάκριση των οζιδίων ως των πρώτων παραγόντων στην εξάπλωση του καρκίνου. "Είναι κάτι πιο κακό. Μόλις εισέλθουν στον κόμβο, τα καρκινικά κύτταρα επαναπρογραμματίζουν το ανοσοποιητικό σύστημα όχι μόνο για να σταματήσει την επίθεση, αλλά να υποστηρίξει άμεσα τη μετάσταση. Αυτή η ιδέα είναι θεμελιώδης για την κατανόηση του τρόπου με τον οποίο εξαπλώνονται οι όγκοι και πώς μπορούμε να επέμβουμε σε αυτή τη διαδικασία."

Ο Engleman είναι ο κύριος συγγραφέας μιας από τις εργασίες που δημοσιεύτηκαν διαδικτυακά στις 26 Μαΐου στο Cell. Ο Nathan Reticker-Flynn, PhD, Λέκτορας Ιατρικής, είναι ο πρώτος συγγραφέας του άρθρου του Cell. Η δεύτερη εργασία δημοσιεύτηκε στις 2 Ιουνίου στο Nature Methods. Ο Weiruo Zhang, PhD, ερευνητής μηχανικός, είναι ο πρώτος συγγραφέας της μελέτης Nature Methods, και η Sylvia Plevritis, PhD, καθηγήτρια και πρόεδρος της επιστήμης βιοϊατρικών δεδομένων, είναι η ανώτερη συγγραφέας.

Μια πιο προσεκτική ματιά στους λεμφαδένες

Η έρευνα συνδυάζει εργασία από την ομάδα του Engleman που δείχνει πώς τα καρκινικά κύτταρα αποκτούν την ικανότητα να δίνουν μεταστάσεις χρησιμοποιώντας μια νέα πλατφόρμα απεικόνισης που αναπτύχθηκε στο εργαστήριο Πλευρίτης. Η πλατφόρμα ανάλυσης μπορεί να αναγνωρίσει με ακρίβεια μεμονωμένους τύπους κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των υγιών και καρκινικών, σε διατομές ανθρώπινου ιστού που συλλέγονται κατά τη διάρκεια χειρουργικών επεμβάσεων ή βιοψιών καρκίνου.

Όταν ξεκινήσαμε αυτές τις μελέτες, θέλαμε πραγματικά να μάθουμε εάν κάτι συνέβαινε στους κόμβους για τη διευκόλυνση της μετάστασης. Υπάρχουν πρώιμες αλλαγές που καταστέλλουν την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος σε όλο το σώμα; Και εξαρτώνται αυτές οι αλλαγές από τη χωρική οργάνωση των μεμονωμένων τύπων κυττάρων στους κόμβους;»

Σύλβια Πλευρίτη, PhD, Καθηγήτρια και Πρόεδρος Επιστήμης Βιοϊατρικών Δεδομένων

Οι λεμφαδένες είναι μικροί θάλαμοι ή αδένες στις μασχάλες, το λαιμό, την κοιλιά και τη βουβωνική χώρα που είναι γεμάτοι με κύτταρα του ανοσοποιητικού. Αποτελούν μέρος του λεμφικού συστήματος, το οποίο συλλέγει το υπερβολικό υγρό που συσσωρεύεται φυσικά στους ιστούς καθώς κυκλοφορεί το αίμα. Τα λεμφικά αγγεία παρέχουν το υγρό που ονομάζεται λέμφος στους κόμβους, παγιδεύοντας βακτήρια, ανώμαλα κύτταρα και άλλα υπολείμματα. Η φιλτραρισμένη λέμφος στη συνέχεια επιστρέφει στην κυκλοφορία μέσω μιας φλέβας κοντά στην καρδιά. Οι κόμβοι χρησιμεύουν ως κέντρο επιτήρησης, κέντρο εκπαίδευσης και κέντρο κινητοποίησης για τα ανοσοκύτταρα που παρακολουθούν το λεμφικό περιεχόμενο και ξεκινούν δράση για να επιτεθούν σε καρκίνο ή μολυσμένα κύτταρα με το πρώτο σημάδι κινδύνου.

Περιέργως, αν και οι λεμφαδένες είναι συχνά μια από τις πρώτες θέσεις μετάστασης για γειτονικούς όγκους, ο ακριβής λόγος ήταν ασαφής. Παλαιότερα πίστευαν ότι θα μπορούσαν να χρησιμεύσουν ως φυσικά καταφύγια για τα κυκλοφορούντα καρκινικά κύτταρα, τα οποία στη συνέχεια συσσωρεύουν σταδιακά πρόσθετες μεταλλάξεις που αυξάνουν περαιτέρω την ικανότητά τους να δίνουν μεταστάσεις. Ωστόσο, οι τελευταίες μελέτες υποδεικνύουν ότι από τη στιγμή που έχουν σχηματιστεί μεταστάσεις στους κόμβους, οι κόμβοι παίζουν πολύ πιο ενεργό ρόλο επιτρέποντας στα καρκινικά κύτταρα να κάνουν μετάσταση σε άλλα όργανα.

Οι Engleman και Reticker-Flynn αναρωτήθηκαν ποιες αλλαγές πρέπει να υποστεί ένα καρκινικό κύτταρο προκειμένου να αποχωριστεί από τον αρχικό όγκο και να αποικίσει με επιτυχία έναν λεμφαδένα. Για να το μελετήσουν αυτό, ξεκίνησαν με έναν καρκίνο του δέρματος που ονομάζεται μελάνωμα, ο οποίος δεν δίνει συχνά μεταστάσεις σε ποντίκια. Η Reticker-Flynn εμφύτευσε τα κύτταρα σε ποντίκια εργαστηρίου και παρατήρησε εάν τα καρκινικά κύτταρα κατάφεραν να φτάσουν στους λεμφαδένες των ζώων. Αυτά τα καρκινικά κύτταρα αφαιρέθηκαν από τους κόμβους και μεταμοσχεύθηκαν σε άλλο ζώο και η διαδικασία επαναλήφθηκε. Κατά τη διάρκεια εννέα επαναλήψεων, τα κύτταρα έγιναν ολοένα και πιο επιδέξια στο να δίνουν μεταστάσεις – εξελισσόμενοι σε μια υπερτροφοδοτημένη εκδοχή του προηγούμενου εαυτού τους.

Στη συνέχεια, οι ερευνητές συνέκριναν τα αρχικά κύτταρα με τους μη συνδεδεμένους απογόνους τους για να μάθουν πώς τα κύτταρα διέφυγαν από την περιπολία των ανοσοποιητικών κυττάρων που ονομάζονται κύτταρα φυσικού φονέα ή NK.

«Είναι ύπουλο»

«Αποδεικνύεται ότι δεν είναι ένας εύκολος τρόπος για τα καρκινικά κύτταρα να φτάσουν σε έναν κόμβο», είπε ο Engleman. "Υπάρχει μια έντονη επίθεση του ανοσοποιητικού συστήματος. Για να αποφευχθεί αυτό, τα καρκινικά κύτταρα αυξάνουν την παραγωγή μορίων στις επιφάνειές τους που λένε στα κύτταρα ΝΚ "Μην με σκοτώσεις". Είναι ύπουλο."

Μόλις εισέλθουν στον κόμβο, τα καρκινικά κύτταρα μεταπηδούν από την αποφυγή στην ενεργητική παρέμβαση του ανοσοποιητικού συστήματος, διαπίστωσαν οι ερευνητές. Συγκεκριμένα, η άφιξη των καρκινικών κυττάρων αυξάνει τον αριθμό ενός άλλου τύπου ανοσοκυττάρων που ονομάζονται ρυθμιστικά Τ κύτταρα, ή Tregs (προφέρονται tea-regs), στον κόμβο. Σαν ένα σχολικό μόνιτορ που περιφέρεται στις αίθουσες για να διαλύσει τις μάχες, το Tregs καταστέλλει ακατάλληλες ή υπερδραστήριες ανοσολογικές αποκρίσεις στον κόμβο που θα οδηγούσαν σε επίθεση στα κύτταρα και τους ιστούς του ίδιου του σώματος.

Καθώς οι ερευνητές στο εργαστήριο του Engleman συνέχισαν τη μελέτη τους για τους τύπους πρωτεϊνών και κυττάρων στα οζίδια, οι Plevritis, Zhang και οι συνεργάτες τους χαρτογράφησαν κυτταρικές γειτονιές σε οζίδια σε δείγματα ιστών από ασθενείς με καρκίνο κεφαλής και τραχήλου. Βασιζόμενοι στην υπάρχουσα τεχνολογία που παρέχει μια εικόνα μεμονωμένων κυττάρων σε δείγματα ιστών, ανέπτυξαν ένα εργαλείο μηχανικής εκμάθησης που ονομάζεται CELESTA που επισημαίνει κάθε κύτταρο με τον τύπο κυττάρου του. Φανταστείτε να κάνετε μεγέθυνση σε έναν χάρτη του Google Earth που αρχικά εμφανίζει μόνο ονόματα τοποθεσιών, μόνο για να δημιουργήσετε μια διευρυμένη έκδοση που εντοπίζει με ακρίβεια τις τοποθεσίες μεμονωμένων αυτοκινήτων, σπιτιών, πισινών και ψησταριών. Τα αποτελέσματα του εργαλείου που βασίζεται σε υπολογιστή είναι πολύ πιο ουσιαστικά και παράγονται γρηγορότερα από ό,τι πιστευόταν προηγουμένως.

«Η αυτόματη σήμανση αντικειμένων σε εικόνες διευκολύνει τους υπολογιστές να επεξεργάζονται περαιτέρω μια εικόνα για να απαντήσουν σε πιο συγκεκριμένες ερωτήσεις, όπως αν οι ψησταριές είναι πιο συνηθισμένες σε σπίτια με πισίνες», είπε ο Πλευρίτης. "Ακόμα και για έναν έμπειρο παθολόγο, μια τέτοια ανάλυση θα χρειαζόταν εβδομάδες ή μήνες. Αλλά το CELESTA μπορεί να δώσει μια απάντηση μέσα σε λίγα λεπτά."

Επειδή τα γειτονικά κύτταρα, όπως οι ανθρώπινοι γείτονες, είναι πιθανό να μιλούν μεταξύ τους ή να μοιράζονται πόρους συχνά, οι σχετικές τοποθεσίες των κυττάρων υποδεικνύουν τις σχέσεις τους. «Η ικανότητα χρήσης απεικονιστικών και υπολογιστικών μεθόδων για να συμπεράνουμε αλληλεπιδράσεις μεταξύ τύπων κυττάρων στην υγεία και τις ασθένειες μας επιτρέπει να κατανοήσουμε καλύτερα τις θεμελιώδεις βιολογικές ιδιότητες του ανθρώπινου ιστού», είπε ο Πλευρίτης.

Εκστρατεία παραπληροφόρησης

Η ανάλυση του CELESTA των ανθρώπινων οζιδίων επιβεβαίωσε αυτό που βρήκαν οι Engleman και Reticker-Flynn στις μελέτες τους σε ποντίκια. Τα καρκινικά κύτταρα κρυφά στα Tregs στους κόμβους και ξεκινούν μια εκστρατεία παραπληροφόρησης, επιβεβαιώνοντας την αβλαβότητά τους μέσω μιας σειράς βιολογικών κλεισίματος του ματιού, ψιθυριστών μηνυμάτων και ωθήσεων αγκώνων. Οι εξαπατημένοι Tregs παρέχουν στα καρκινικά κύτταρα απεριόριστη πρόσβαση, ανεβάζοντάς τα από την ανοσολογική λίστα με τους πλέον καταζητούμενους στην κατάσταση VIP σε όλο το σώμα με μια πτώση.

«Τα ανοσοκύτταρα επικοινωνούν μεταξύ τους σε όλο το σώμα και τα καρκινικά κύτταρα χρησιμοποιούν αυτή την επικοινωνία, η οποία ξεκινά από τους λεμφαδένες», είπε ο Engleman. "Ουσιαστικά, τα ρυθμισμένα Tregs κυκλοφορούν σε μακρινούς ιστούς και τους προετοιμάζουν για την άφιξη των νέων "φίλων" τους, των καρκινικών κυττάρων. Είναι η επαγωγή αυτού που ονομάζουμε μεταστατική ανοχή και αντανακλά τη φυσική ανοσολογική ανοχή."

Μολονότι το piggyback σε μια κρίσιμη οδό ανοχής είναι ένας έξυπνος τρόπος για να αποφευχθούν ορισμένες πιθανές θεραπείες για τον καρκίνο, η ανακάλυψη των ερευνητών επισημαίνει ορισμένους νέους στόχους φαρμάκων που θα μπορούσαν να αποτρέψουν την εξάπλωση του καρκίνου.

«Οι μελέτες μας έχουν εντοπίσει εκατοντάδες γονίδια που χρησιμοποιεί ο καρκίνος για να αποφύγει το ανοσοποιητικό σύστημα», είπε ο Engleman. "Όλα αυτά αντιπροσωπεύουν πιθανούς στόχους και αναμένω ότι πολλά εργαστήρια θα αναζητήσουν τώρα νέους τρόπους παρέμβασης στη διαδικασία της μετάστασης. Όπως οι ιοί, οι καρκίνοι έχουν μάθει να εκμεταλλεύονται αυτά που τους προσφέρει η φύση και το γεγονός ότι οι όγκοι γενικά φαίνεται να μπορούν να εκμεταλλευτούν αυτόν τον μηχανισμό καθιστά αυτή τη διαδικασία ελκυστικό στόχο για τους ερευνητές του καρκίνου."

Ερευνητές από το UC San Francisco και το Πανεπιστήμιο του Τελ Αβίβ συνέβαλαν επίσης στη μελέτη.

Πηγή:

Stanford Medicine

.