La scoperta indica nuovi bersagli farmacologici che potrebbero prevenire la diffusione del cancro

La scoperta indica nuovi bersagli farmacologici che potrebbero prevenire la diffusione del cancro

Qualsiasi cellula tumorale che migra da un tumore per colonizzare altre parti del corpo dovrà affrontare un attacco brutale da parte di un sistema immunitario programmato per cercare e distruggere le cellule anormali. Ma due recenti studi della Stanford Medicine mostrano che i pochi coraggiosi che riescono a infiltrarsi nei linfonodi vicini mettono a segno un sorprendente colpo biologico, convincendo il sistema di difesa del corpo ad accettarli come parte del proprio tessuto. Questo sofisticato rebranding offre alle cellule tumorali l’opportunità di metastatizzare facilmente in qualsiasi parte del corpo, peggiorando significativamente la prognosi del cancro.

Gli studi, condotti su topi di laboratorio, cellule umane e campioni di tessuti umani di pazienti affetti da cancro, ribaltano l’idea che i linfonodi – spesso il primo sito di metastasi – siano semplicemente rifugi passivi a valle per le cellule tumorali circolanti che si sono staccate dai tumori vicini.

"Non si tratta solo di impianti idraulici", ha affermato Edgar Engleman, MD, professore di patologia e medicina alla Stanford School of Medicine, chiarendo la dubbia distinzione dei noduli come primi agenti nella diffusione del cancro. "È qualcosa di più nefasto. Una volta nel nodo, le cellule tumorali riprogrammano il sistema immunitario non solo per fermare l'attacco, ma anche per supportare direttamente la metastasi. Questo concetto è fondamentale per la nostra comprensione di come i tumori si diffondono e di come potremmo intervenire in questo processo."

Engleman è l'autore principale di uno degli articoli pubblicati online il 26 maggio su Cell. Nathan Reticker-Flynn, PhD, docente di medicina, è il primo autore dell'articolo su Cell. Il secondo articolo è stato pubblicato il 2 giugno su Nature Methods. Weiruo Zhang, PhD, ingegnere ricercatore, è il primo autore dello studio Nature Methods, e Sylvia Plevritis, PhD, professoressa e cattedra di scienza dei dati biomedici, è l'autore senior.

Uno sguardo più da vicino ai linfonodi

La ricerca combina il lavoro del team di Engleman che mostra come le cellule tumorali acquisiscono la capacità di metastatizzare utilizzando una nuova piattaforma di imaging sviluppata nel laboratorio Plevritis. La piattaforma di analisi è in grado di identificare con precisione i singoli tipi di cellule, comprese quelle sane e cancerose, in sezioni trasversali di tessuto umano raccolto durante interventi chirurgici oncologici o biopsie.

Quando abbiamo iniziato questi studi, volevamo davvero sapere se nei linfonodi stava accadendo qualcosa per facilitare la metastasi. Ci sono cambiamenti precoci che sopprimono la risposta del sistema immunitario in tutto il corpo? E questi cambiamenti dipendono dall’organizzazione spaziale dei singoli tipi di cellule nei nodi?”

Sylvia Plevritis, PhD, professoressa e cattedra di scienza dei dati biomedici

I linfonodi sono piccole camere o ghiandole sotto le ascelle, il collo, l’addome e l’inguine piene di cellule immunitarie. Fanno parte del sistema linfatico, che raccoglie il liquido in eccesso che si accumula naturalmente nei tessuti durante la circolazione del sangue. I vasi linfatici forniscono il fluido chiamato linfa ai nodi, intrappolando batteri, cellule anormali e altri detriti. La linfa filtrata viene poi reimmessa in circolo attraverso una vena vicino al cuore. I nodi fungono da centro di sorveglianza, campo di addestramento e centro di mobilitazione per le cellule immunitarie che monitorano il contenuto linfatico e entrano in azione per attaccare il cancro o le cellule infette al primo segno di pericolo.

Curiosamente, sebbene i linfonodi siano spesso uno dei primi siti di metastasi per i tumori vicini, la ragione esatta non era chiara. In precedenza si credeva che potessero fungere da paradisi naturali a valle per le cellule tumorali circolanti, che poi accumulano gradualmente ulteriori mutazioni che aumentano ulteriormente la loro capacità di metastatizzare. Tuttavia, gli studi più recenti suggeriscono che una volta che le metastasi si sono formate nei linfonodi, i linfonodi svolgono un ruolo molto più attivo nel consentire alle cellule tumorali di metastatizzare ad altri organi.

Engleman e Reticker-Flynn si sono chiesti quali cambiamenti debba subire una cellula tumorale per separarsi dal tumore originale e colonizzare con successo un linfonodo. Per studiare questo, hanno iniziato con un cancro della pelle chiamato melanoma, che spesso non metastatizza nei topi. Reticker-Flynn ha impiantato le cellule in topi da laboratorio e ha osservato se le cellule tumorali riuscivano a raggiungere i linfonodi degli animali. Queste cellule tumorali sono state rimosse dai linfonodi e trapiantate in un altro animale e il processo è stato ripetuto. Nel corso di nove iterazioni, le cellule sono diventate sempre più abili nella metastasi, evolvendosi in una versione potenziata di se stesse.

I ricercatori hanno poi confrontato le cellule originali con la loro progenie non attaccata per scoprire come le cellule sono riuscite a sfuggire alle cellule immunitarie di pattuglia chiamate cellule natural killer, o NK.

“È subdolo”

"Si scopre che non è un modo semplice per le cellule tumorali di raggiungere un nodo", ha detto Engleman. "Si verifica un intenso attacco al sistema immunitario. Per evitarlo, le cellule tumorali aumentano la produzione di molecole sulla loro superficie che dicono alle cellule NK 'Non uccidermi'. È subdolo."

Una volta nel nodo, le cellule tumorali passano dall’elusione all’intervento attivo del sistema immunitario, hanno scoperto i ricercatori. In particolare, l’arrivo delle cellule tumorali aumenta il numero di un altro tipo di cellule immunitarie chiamate cellule T regolatorie, o Treg (pronunciato tea-regs), nel nodo. Proprio come un sorvegliante scolastico che vaga per i corridoi per sedare le risse, le Treg sopprimono le risposte immunitarie inappropriate o iperattive nel nodo che porterebbero a un attacco alle cellule e ai tessuti del corpo.

Mentre i ricercatori del laboratorio di Engleman continuavano il loro studio sui tipi di proteine ​​e cellule nei noduli, Plevritis, Zhang e i loro colleghi hanno mappato i quartieri cellulari nei noduli in campioni di tessuto di pazienti con cancro della testa e del collo. Basandosi sulla tecnologia esistente che fornisce un’immagine delle singole cellule nei campioni di tessuto, hanno sviluppato uno strumento di apprendimento automatico chiamato CELESTA che etichetta ogni cellula con il suo tipo cellulare. Immagina di ingrandire una mappa di Google Earth che inizialmente mostra solo i nomi dei luoghi, per poi produrre una versione ampliata che individua la posizione di singole auto, case, piscine e griglie. I risultati dello strumento computerizzato sono molto più significativi e vengono generati più velocemente di quanto si pensasse possibile in precedenza.

"L'etichettatura automatica degli oggetti nelle immagini rende più semplice per i computer elaborare ulteriormente un'immagine per rispondere a domande più specifiche, ad esempio se le griglie sono più comuni nelle case con piscine", ha affermato Plevritis. "Anche per un patologo esperto, un'analisi di questo tipo richiederebbe settimane o mesi. Ma CELESTA può fornire una risposta in pochi minuti."

Poiché è probabile che le cellule vicine, come i vicini umani, parlino tra loro o condividano risorse frequentemente, le posizioni relative delle cellule indicano le loro relazioni. “La capacità di utilizzare metodi di imaging e computazionali per dedurre la comunicazione incrociata tra i tipi di cellule in salute e in malattia ci consente di comprendere meglio le proprietà biologiche fondamentali del tessuto umano”, ha affermato Plevritis.

Campagna di disinformazione

L'analisi dei noduli umani effettuata da CELESTA ha confermato ciò che Engleman e Reticker-Flynn hanno scoperto nei loro studi sui topi. Le cellule tumorali si avvicinano di soppiatto alle Treg nei nodi e iniziano una campagna di disinformazione, affermando la loro innocuità attraverso una serie di ammiccamenti biologici, messaggi sussurrati e gomitate. I Treg ingannati garantiscono alle cellule tumorali un accesso illimitato, sollevandole dalla lista immunologica dei più ricercati allo status di VIP in tutto il corpo in un colpo solo.

"Le cellule immunitarie comunicano tra loro in tutto il corpo e le cellule tumorali utilizzano questa comunicazione, che inizia nei linfonodi", ha detto Engleman. "Essenzialmente, le Treg condizionate circolano nei tessuti distanti e li preparano per l'arrivo dei loro nuovi 'amici', le cellule tumorali. È l'induzione di ciò che chiamiamo tolleranza metastatica e riflette la tolleranza immunitaria naturale."

Anche se seguire un percorso di tolleranza critica è un modo intelligente per evitare alcune potenziali terapie antitumorali, la scoperta dei ricercatori indica alcuni nuovi bersagli farmacologici che potrebbero prevenire la diffusione del cancro.

"I nostri studi hanno identificato centinaia di geni che il cancro utilizza per eludere il sistema immunitario", ha detto Engleman. "Tutti questi rappresentano potenziali obiettivi e mi aspetto che molti laboratori ora cercheranno nuovi modi per intervenire nel processo di metastasi. Come i virus, i tumori hanno imparato a trarre vantaggio da ciò che la natura offre loro e il fatto che i tumori generalmente sembrano essere in grado di sfruttare questo meccanismo rende questo processo un obiettivo attraente per i ricercatori sul cancro".

Allo studio hanno contribuito anche ricercatori dell’Università della California a San Francisco e dell’Università di Tel-Aviv.

Fonte:

Medicina di Stanford

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