Oppdagelsen peker på nye legemiddelmål som kan hindre spredning av kreft

Oppdagelsen peker på nye legemiddelmål som kan hindre spredning av kreft

Enhver kreftcelle som migrerer fra en svulst for å kolonisere andre steder i kroppen vil møte et brutalt angrep fra et immunsystem programmert til å oppsøke og ødelegge unormale celler. Men to nyere studier fra Stanford Medicine viser at de få modige som klarer å infiltrere lymfeknuter i nærheten utfører et forbløffende biologisk kupp – og overbeviser kroppens forsvarssystem til å akseptere dem som en del av sitt eget vev. Denne sofistikerte rebrandingen gir tumorceller muligheten til å enkelt metastasere til et hvilket som helst sted i kroppen, noe som forverrer kreftprognosene betydelig.

Studiene, utført på laboratoriemus, menneskeceller og menneskelige vevsprøver fra kreftpasienter, snur ideen om at lymfeknuter – ofte det første stedet for metastasering – ganske enkelt er passive nedstrøms tilfluktssteder for sirkulerende kreftceller som har brutt bort fra nærliggende svulster.

"Det er ikke bare rørleggerarbeid," sa Edgar Engleman, MD, professor i patologi og medisin ved Stanford School of Medicine, og presiserte det tvilsomme skillet mellom knuter som de første midlene i spredningen av kreft. "Det er noe mer ondskapsfullt. En gang i noden omprogrammerer kreftcellene immunsystemet til ikke bare å stoppe angrepet, men direkte støtte metastaser. Dette konseptet er grunnleggende for vår forståelse av hvordan svulster sprer seg og hvordan vi kan gripe inn i denne prosessen."

Engleman er hovedforfatter av en av avisene publisert online 26. mai i Cell. Nathan Reticker-Flynn, PhD, lektor i medisin, er den første forfatteren av Cell-artikkelen. Den andre artikkelen ble publisert 2. juni i Nature Methods. Weiruo Zhang, PhD, forskningsingeniør, er den første forfatteren av Nature Methods-studien, og Sylvia Plevritis, PhD, professor og leder for biomedisinsk datavitenskap, er seniorforfatter.

En nærmere titt på lymfeknutene

Forskningen kombinerer arbeid fra Englemans team som viser hvordan kreftceller får evnen til å metastasere ved hjelp av en ny bildeplattform utviklet i Plevritis-laboratoriet. Analyseplattformen kan nøyaktig identifisere individuelle celletyper, inkludert friske og kreftsyke, i tverrsnitt av menneskelig vev samlet inn under kreftoperasjoner eller biopsier.

Da vi startet disse studiene, ønsket vi virkelig å vite om noe skjedde i nodene for å lette metastasering. Er det tidlige endringer som undertrykker immunsystemets respons i hele kroppen? Og er disse endringene avhengig av den romlige organiseringen av individuelle celletyper i nodene?»

Sylvia Plevritis, PhD, professor og styreleder for biomedisinsk datavitenskap

Lymfeknuter er små kammer eller kjertler i armhulene, nakken, magen og lysken som er fylt med immunceller. De er en del av lymfesystemet, som samler opp overflødig væske som naturlig bygges opp i vev når blodet sirkulerer. Lymfekar leverer væsken som kalles lymfe til nodene, fanger bakterier, unormale celler og annet detritus. Den filtrerte lymfen returneres deretter til sirkulasjonen via en vene nær hjertet. Nodene fungerer som et overvåkingssenter, treningsfelt og mobiliseringssenter for immunceller som overvåker lymfatisk innhold og går i gang for å angripe kreft eller infiserte celler ved første tegn på fare.

Merkelig nok, selv om lymfeknutene ofte er et av de første metastasestedene for nabosvulster, var den eksakte årsaken uklar. Det ble tidligere antatt at de kunne tjene som naturlige nedstrøms tilfluktssteder for sirkulerende kreftceller, som deretter gradvis akkumulerer ytterligere mutasjoner som ytterligere øker deres evne til å metastasere. De siste studiene tyder imidlertid på at når metastaser først har dannet seg i nodene, spiller nodene en langt mer aktiv rolle i å la kreftcellene metastasere til andre organer.

Engleman og Reticker-Flynn spurte seg selv hvilke endringer en kreftcelle må gjennomgå for å skille seg fra den opprinnelige svulsten og lykkes med å kolonisere en lymfeknute. For å studere dette startet de med en hudkreft kalt melanom, som ikke ofte metastaserer hos mus. Reticker-Flynn implanterte cellene i laboratoriemus og observerte om kreftceller klarte å nå dyrenes lymfeknuter. Disse kreftcellene ble fjernet fra nodene og transplantert inn i et annet dyr, og prosessen ble gjentatt. I løpet av ni iterasjoner ble cellene stadig flinkere til å metastasere – og utviklet seg til en superladet versjon av deres tidligere jeg.

Forskerne sammenlignet deretter de originale cellene med deres ubundne avkom for å finne ut hvordan cellene slapp unna patruljerende immunceller kalt naturlige morderceller eller NK-celler.

"Det er lurt"

"Det viser seg at det ikke er en enkel måte for kreftceller å komme til en node," sa Engleman. "Det er et intenst immunsystemangrep. For å unngå dette øker tumorcellene produksjonen av molekyler på overflaten som forteller NK-cellene "Ikke drep meg." Det er lurt."

En gang i noden bytter kreftcellene fra unngåelse til aktiv immunsystemintervensjon, fant forskerne. Spesielt øker ankomsten av kreftcellene antallet av en annen type immuncelle kalt regulatoriske T-celler, eller Tregs (uttales te-regs), i noden. På samme måte som en skolemonitor som streifer rundt i gangene for å bryte opp kamper, undertrykker Tregs upassende eller overaktive immunresponser i noden som vil føre til et angrep på kroppens egne celler og vev.

Mens forskere i Englemans laboratorium fortsatte sin studie av typene proteiner og celler i knuter, kartla Plevritis, Zhang og deres kolleger cellulære nabolag i knuter i vevsprøver fra pasienter med hode- og nakkekreft. Med utgangspunkt i eksisterende teknologi som gir et bilde av individuelle celler i vevsprøver, utviklet de et maskinlæringsverktøy kalt CELESTA som merker hver celle med sin celletype. Se for deg å zoome inn på et Google Earth-kart som i utgangspunktet bare viser stedsnavn, bare for å produsere en utvidet versjon som identifiserer plasseringen av individuelle biler, hus, bassenger og griller. Resultatene av det datamaskinbaserte verktøyet er mye mer meningsfylte og genereres raskere enn tidligere antatt mulig.

"Automatisk merking av objekter i bilder gjør det lettere for datamaskiner å behandle et bilde videre for å svare på mer spesifikke spørsmål, for eksempel om griller er mer vanlig i hjem med basseng," sa Plevritis. "Selv for en erfaren patolog vil en slik analyse ta uker eller måneder. Men CELESTA kan gi et svar innen minutter."

Fordi naboceller, for eksempel menneskelige naboer, sannsynligvis vil snakke med hverandre eller dele ressurser ofte, indikerer cellenes relative plassering deres forhold. "Evnen til å bruke avbildnings- og beregningsmetoder for å utlede krysstale mellom celletyper i helse og sykdom lar oss bedre forstå de grunnleggende biologiske egenskapene til menneskelig vev," sa Plevritis.

Desinformasjonskampanje

CELESTAs analyse av de menneskelige knutene bekreftet det Engleman og Reticker-Flynn fant i sine musestudier. Kreftcellene sniker seg inn på Tregs i nodene og starter en kampanje med desinformasjon, og hevder at de er ufarlige gjennom en rekke biologiske blunk, hviskede meldinger og dytt i albuen. De lurte Tregs gir kreftcellene ubegrenset tilgang, og løfter dem fra den immunologiske listen over mest ettersøkte til VIP-status for hele kroppen med ett slag.

"Immunceller kommuniserer med hverandre i hele kroppen, og kreftceller bruker denne kommunikasjonen, som begynner i lymfeknutene," sa Engleman. "I hovedsak sirkulerer de betingede tregene til fjerntliggende vev og forbereder dem på ankomsten av deres nye "venner", kreftcellene. Det er induksjonen av det vi kaller metastatisk toleranse, og det reflekterer naturlig forekommende immuntoleranse."

Selv om piggybacking på en kritisk toleransebane er en smart måte å unngå noen potensielle kreftbehandlinger på, peker forskernes oppdagelse på noen nye medikamentmål som kan forhindre kreft i å spre seg.

"Våre studier har identifisert hundrevis av gener som kreft bruker for å unngå immunsystemet," sa Engleman. "Disse representerer alle potensielle mål, og jeg forventer at mange laboratorier nå vil se etter nye måter å gripe inn i metastaseprosessen. I likhet med virus har kreftformer lært seg å utnytte det naturen tilbyr dem, og det faktum at svulster generelt ser ut til å kunne utnytte denne mekanismen gjør denne prosessen til et attraktivt mål for kreftforskere."

Forskere fra UC San Francisco og Tel-Aviv University bidro også til studien.

Kilde:

Stanford medisin

.