Odkrycie wskazuje na nowe cele leków, które mogą zapobiegać rozprzestrzenianiu się raka

Odkrycie wskazuje na nowe cele leków, które mogą zapobiegać rozprzestrzenianiu się raka

Każda komórka nowotworowa, która migruje z guza w celu kolonizacji w innym miejscu organizmu, spotka się z brutalnym atakiem układu odpornościowego zaprogramowanego do wyszukiwania i niszczenia nieprawidłowych komórek. Jednak dwa ostatnie badania przeprowadzone przez Stanford Medicine pokazują, że nielicznym odważnym, którym uda się przeniknąć do pobliskich węzłów chłonnych, dokonuje się zdumiewający biologiczny zamach stanu, przekonując system obronny organizmu, aby zaakceptował je jako część własnej tkanki. Ten wyrafinowany rebranding daje komórkom nowotworowym możliwość łatwego przerzutowania w dowolne miejsce w organizmie, znacznie pogarszając rokowania w przypadku raka.

Badania przeprowadzone na myszach laboratoryjnych, komórkach ludzkich i próbkach tkanek ludzkich od pacjentów chorych na raka obalają pogląd, że węzły chłonne – często pierwsze miejsce przerzutów – to po prostu pasywne dalsze raje dla krążących komórek nowotworowych, które oderwały się od pobliskich guzów.

„To nie tylko hydraulika” – powiedział Edgar Engleman, lekarz medycyny, profesor patologii i medycyny w Stanford School of Medicine, wyjaśniając wątpliwe rozróżnienie guzków jako pierwszych czynników rozprzestrzeniania się raka. „To coś bardziej nikczemnego. Gdy znajdą się w węźle, komórki nowotworowe przeprogramowują układ odpornościowy, aby nie tylko powstrzymał atak, ale bezpośrednio wspierał przerzuty. Ta koncepcja ma fundamentalne znaczenie dla naszego zrozumienia, w jaki sposób nowotwory się rozprzestrzeniają i jak możemy interweniować w tym procesie”.

Engleman jest głównym autorem jednego z artykułów opublikowanych w internecie 26 maja w czasopiśmie Cell. Nathan Reticker-Flynn, doktor nauk medycznych, wykładowca medycyny, jest pierwszym autorem artykułu w Cell. Drugi artykuł został opublikowany 2 czerwca w Nature Methods. Doktor Weiruo Zhang, inżynier ds. badań, jest pierwszym autorem badania Nature Methods, a dr Sylvia Plevritis, profesor i kierownik katedry nauk o danych biomedycznych, jest głównym autorem.

Bliższe spojrzenie na węzły chłonne

Badania łączą prace zespołu Englemana pokazujące, w jaki sposób komórki nowotworowe zyskują zdolność do tworzenia przerzutów, przy użyciu nowej platformy obrazowania opracowanej w laboratorium Plevritis. Platforma analityczna może dokładnie identyfikować poszczególne typy komórek, w tym zdrowe i nowotworowe, w przekrojach tkanki ludzkiej pobranej podczas operacji nowotworowych lub biopsji.

Rozpoczynając te badania, naprawdę chcieliśmy wiedzieć, czy w węzłach dzieje się coś, co ułatwia przerzuty. Czy występują wczesne zmiany, które tłumią odpowiedź układu odpornościowego w całym organizmie? I czy te zmiany zależą od przestrzennej organizacji poszczególnych typów komórek w węzłach?”

Sylvia Plevritis, doktor, profesor i kierownik katedry nauk o danych biomedycznych

Węzły chłonne to małe komory lub gruczoły pod pachami, szyją, brzuchem i pachwiną, wypełnione komórkami odpornościowymi. Są częścią układu limfatycznego, który gromadzi nadmiar płynu, który naturalnie gromadzi się w tkankach podczas krążenia krwi. Naczynia limfatyczne dostarczają płyn zwany limfą do węzłów, zatrzymując bakterie, nieprawidłowe komórki i inne zanieczyszczenia. Przefiltrowana limfa jest następnie zawracana do krążenia przez żyłę w pobliżu serca. Węzły służą jako centrum nadzoru, poligon i ośrodek mobilizacji komórek odpornościowych, które monitorują zawartość limfy i podejmują działania, aby zaatakować komórki nowotworowe lub zainfekowane przy pierwszych oznakach niebezpieczeństwa.

Co ciekawe, chociaż węzły chłonne są często jednym z pierwszych miejsc przerzutów sąsiednich nowotworów, dokładna przyczyna nie była jasna. Wcześniej sądzono, że mogą służyć jako naturalne schronienia dla krążących komórek nowotworowych, w których następnie stopniowo kumulują się dodatkowe mutacje, które jeszcze bardziej zwiększają ich zdolność do tworzenia przerzutów. Jednak najnowsze badania sugerują, że gdy w węzłach utworzą się przerzuty, węzły te odgrywają znacznie bardziej aktywną rolę, umożliwiając komórkom nowotworowym przerzuty do innych narządów.

Engleman i Reticker-Flynn zadali sobie pytanie, jakie zmiany musi przejść komórka nowotworowa, aby oddzielić się od pierwotnego guza i skutecznie skolonizować węzeł chłonny. Aby to zbadać, zaczęli od raka skóry zwanego czerniakiem, który u myszy rzadko daje przerzuty. Reticker-Flynn wszczepił komórki myszom laboratoryjnym i obserwował, czy komórkom nowotworowym udało się dotrzeć do węzłów chłonnych zwierząt. Te komórki nowotworowe usunięto z węzłów i przeszczepiono innemu zwierzęciu, a proces powtórzono. W ciągu dziewięciu iteracji komórki stawały się coraz bardziej biegłe w tworzeniu przerzutów – ewoluując w doładowaną wersję siebie.

Następnie naukowcy porównali oryginalne komórki z ich niezwiązanym potomstwem, aby dowiedzieć się, w jaki sposób komórki uciekły z patrolujących komórki odpornościowe zwane komórkami NK (naturalni zabójcy).

„To podstępne”

„Okazuje się, że komórkom nowotworowym nie jest łatwo dostać się do węzła” – powiedział Engleman. „Następuje intensywny atak układu odpornościowego. Aby tego uniknąć, komórki nowotworowe zwiększają produkcję na swoich powierzchniach cząsteczek, które mówią komórkom NK: «Nie zabijajcie mnie». To podstępne.

Naukowcy odkryli, że po wejściu do węzła komórki nowotworowe przechodzą od unikania do aktywnej interwencji układu odpornościowego. W szczególności pojawienie się komórek nowotworowych zwiększa liczbę innego typu komórek odpornościowych, zwanych regulatorowymi limfocytami T lub Treg (wymawiane „herbata-regs”) w węźle. Podobnie jak szkolny monitor przemierzający korytarze, aby przerwać bójki, Tregi tłumią niewłaściwe lub nadmierną reakcję immunologiczną w węźle, która mogłaby prowadzić do ataku na własne komórki i tkanki organizmu.

Podczas gdy badacze z laboratorium Englemana kontynuowali badania nad rodzajami białek i komórek w guzkach, zapalenie stawów, Zhang i ich współpracownicy sporządzili mapę sąsiedztwa komórek w guzkach w próbkach tkanek pobranych od pacjentów z rakiem głowy i szyi. Opierając się na istniejącej technologii zapewniającej obraz poszczególnych komórek w próbkach tkanek, opracowano narzędzie do uczenia maszynowego o nazwie CELESTA, które oznacza każdą komórkę jej typem. Wyobraź sobie, że powiększasz mapę Google Earth, która początkowo pokazuje tylko nazwy miejsc, a następnie tworzysz rozszerzoną wersję, która wskazuje lokalizacje poszczególnych samochodów, domów, basenów i grillów. Wyniki narzędzia komputerowego są znacznie bardziej znaczące i generowane szybciej, niż wcześniej sądzono, że jest to możliwe.

„Automatyczne oznaczanie obiektów na obrazach ułatwia komputerom dalsze przetwarzanie obrazu w celu uzyskania odpowiedzi na bardziej szczegółowe pytania, np. czy grille są częściej stosowane w domach z basenami” – stwierdził Plevritis. „Nawet doświadczonemu patologowi taka analiza zajęłaby tygodnie lub miesiące. Jednak CELESTA może udzielić odpowiedzi w ciągu kilku minut”.

Ponieważ sąsiednie komórki, takie jak sąsiedzi ludzie, często ze sobą rozmawiają lub często dzielą się zasobami, względne położenie komórek wskazuje na ich wzajemne powiązania. „Możliwość wykorzystania metod obrazowania i obliczeń do wnioskowania o powiązaniach między typami komórek zdrowych i chorych pozwala nam lepiej zrozumieć podstawowe właściwości biologiczne tkanki ludzkiej” – stwierdził Plevritis.

Kampania dezinformacyjna

Analiza ludzkich guzków przeprowadzona przez CELESTA potwierdziła to, co Engleman i Reticker-Flynn odkryli w swoich badaniach na myszach. Komórki nowotworowe podkradają się do Tregów w węzłach i rozpoczynają kampanię dezinformacji, potwierdzając swoją nieszkodliwość poprzez serię biologicznych mrugnięć, szeptanych wiadomości i szturchnięć łokciami. Oszukane Tregi zapewniają komórkom nowotworowym nieograniczony dostęp, za jednym zamachem podnosząc je z listy najbardziej poszukiwanych immunologicznie do ogólnoustrojowego statusu VIP.

„Komórki odpornościowe komunikują się ze sobą w całym organizmie, a komórki nowotworowe korzystają z tej komunikacji, która zaczyna się w węzłach chłonnych” – powiedział Engleman. „Zasadniczo uwarunkowane Tregi krążą do odległych tkanek i przygotowują je na przybycie nowych„ przyjaciół ”, komórek nowotworowych. Jest to indukcja tego, co nazywamy tolerancją na przerzuty i odzwierciedla ona naturalnie występującą tolerancję immunologiczną”.

Chociaż podążanie za krytyczną ścieżką tolerancji to sprytny sposób na uniknięcie niektórych potencjalnych terapii przeciwnowotworowych, odkrycie badaczy wskazuje na nowe cele leków, które mogą zapobiegać rozprzestrzenianiu się raka.

„Nasze badania zidentyfikowały setki genów, których nowotwory używają, aby ominąć układ odpornościowy” – powiedział Engleman. „Wszystkie one stanowią potencjalne cele i spodziewam się, że wiele laboratoriów będzie teraz szukać nowych sposobów interwencji w proces przerzutów. Podobnie jak wirusy, nowotwory nauczyły się wykorzystywać to, co oferuje im natura, a fakt, że nowotwory na ogół wydają się być w stanie wykorzystać ten mechanizm, czyni ten proces atrakcyjnym celem dla badaczy nowotworów”.

W badaniu włączyli się także naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco i Uniwersytetu w Tel Awiwie.

Źródło:

Medycyna Stanforda

.