Odkritje kaže na nove tarče zdravil, ki bi lahko preprečile širjenje raka

Odkritje kaže na nove tarče zdravil, ki bi lahko preprečile širjenje raka

Vsaka rakava celica, ki migrira iz tumorja, da bi se naselila drugam v telesu, se bo soočila z brutalnim napadom imunskega sistema, programiranega za iskanje in uničenje nenormalnih celic. Toda dve nedavni študiji Stanford Medicine kažeta, da nekaj pogumnih, ki se jim uspe infiltrirati v bližnje bezgavke, izvede osupljiv biološki udar – prepriča obrambni sistem telesa, da jih sprejme kot del lastnega tkiva. Ta prefinjena sprememba blagovne znamke daje tumorskim celicam možnost, da zlahka metastazirajo na katero koli mesto v telesu, kar znatno poslabša prognozo raka.

Študije, ki so bile izvedene na laboratorijskih miših, človeških celicah in vzorcih človeških tkiv bolnikov z rakom, ovržejo idejo, da so bezgavke – pogosto prvo mesto metastaz – preprosto pasivno zatočišče za kroženje rakavih celic, ki so se odcepile od bližnjih tumorjev.

"Ne gre samo za vodovod," je dejal Edgar Engleman, dr. med., profesor patologije in medicine na Medicinski fakulteti Stanford, ki je pojasnil dvomljivo razlikovanje vozličev kot prvih povzročiteljev širjenja raka. "To je nekaj bolj nečednega. Ko so rakave celice enkrat v vozlišču, reprogramirajo imunski sistem, da ne samo zaustavijo napad, ampak neposredno podpirajo metastaze. Ta koncept je temeljnega pomena za naše razumevanje, kako se tumorji širijo in kako lahko posredujemo v tem procesu."

Engleman je glavni avtor enega od člankov, objavljenih na spletu 26. maja v Cellu. Nathan Reticker-Flynn, doktor znanosti, predavatelj medicine, je prvi avtor članka o celici. Drugi članek je bil objavljen 2. junija v Nature Methods. Weiruo Zhang, doktor znanosti, raziskovalni inženir, je prvi avtor študije Nature Methods, in dr. Sylvia Plevritis, profesorica in predsednica znanosti o biomedicinskih podatkih, je višja avtorica.

Podrobnejši pogled na bezgavke

Raziskava združuje delo Englemanove ekipe, ki prikazuje, kako rakave celice pridobijo sposobnost metastaziranja z uporabo nove slikovne platforme, razvite v laboratoriju Plevritis. Platforma za analizo lahko natančno prepozna posamezne tipe celic, vključno z zdravimi in rakastimi, v prerezih človeškega tkiva, zbranega med operacijami raka ali biopsijami.

Ko smo začeli s temi študijami, smo resnično želeli vedeti, ali se v vozliščih kaj dogaja, kar bi olajšalo metastaze. Ali obstajajo zgodnje spremembe, ki zavirajo odziv imunskega sistema v telesu? In ali so te spremembe odvisne od prostorske organizacije posameznih tipov celic v vozliščih?«

Sylvia Plevritis, doktorica znanosti, profesorica in predsednica znanosti o biomedicinskih podatkih

Limfne vozle so majhne komore ali žleze v pazduhah, vratu, trebuhu in dimljah, ki so napolnjene z imunskimi celicami. So del limfnega sistema, ki zbira odvečno tekočino, ki se naravno kopiči v tkivih med kroženjem krvi. Limfne žile dovajajo tekočino, imenovano limfa, do vozlišč, ki ujamejo bakterije, nenormalne celice in druge ostanke. Filtrirana limfa se nato vrne v krvni obtok po veni blizu srca. Vozlišča služijo kot center za nadzor, poligon in mobilizacijski center za imunske celice, ki spremljajo limfno vsebino in začnejo delovati, da napadejo raka ali okužene celice ob prvem znaku nevarnosti.

Nenavadno je, da čeprav so bezgavke pogosto eno od prvih mest metastaz za sosednje tumorje, točen razlog ni bil jasen. Prej je veljalo, da bi lahko služili kot naravna zatočišča za kroženje rakavih celic, ki nato postopoma kopičijo dodatne mutacije, ki še povečajo njihovo sposobnost metastaziranja. Vendar najnovejše študije kažejo, da ko se v vozliščih oblikujejo metastaze, imajo vozlišča veliko bolj aktivno vlogo pri omogočanju metastaziranja rakavih celic v druge organe.

Engleman in Reticker-Flynn sta se vprašala, kakšnim spremembam mora biti podvržena rakava celica, da se odcepi od prvotnega tumorja in uspešno kolonizira bezgavko. Da bi to preučevali, so začeli s kožnim rakom, imenovanim melanom, ki pri miših ne metastazira pogosto. Reticker-Flynn je celice implantiral v laboratorijske miši in opazoval, ali je rakavim celicam uspelo doseči živalske bezgavke. Te rakave celice so odstranili iz vozlov in jih presadili v drugo žival ter postopek ponovili. V teku devetih iteracij so celice postale vse bolj spretne pri metastaziranju - razvile so se v prenapolnjeno različico svojih prejšnjih jazov.

Raziskovalci so nato primerjali prvotne celice z njihovimi nevezanimi potomci, da bi izvedeli, kako so celice ušle patruljiranim imunskim celicam, imenovanim naravne celice ubijalke ali NK.

»Zahrbtno je«

"Izkazalo se je, da rakavim celicam ni enostavno priti do vozlišča," je dejal Engleman. "Pride do močnega napada imunskega sistema. Da bi se temu izognile, tumorske celice povečajo proizvodnjo molekul na svojih površinah, ki celicam NK sporočajo 'Ne ubij me.' Zahrbtno je."

Raziskovalci so ugotovili, da rakave celice enkrat v vozlišču preidejo iz izogibanja v aktivno posredovanje imunskega sistema. Predvsem prihod rakavih celic poveča število druge vrste imunskih celic, imenovanih regulatorne celice T ali Tregs (izgovorjeno tea-regs), v vozlišču. Podobno kot šolski opazovalec, ki tava po dvoranah, da bi prekinil pretepe, Tregs zavira neprimerne ali pretirano aktivne imunske odzive v vozlišču, ki bi privedli do napada na lastne celice in tkiva telesa.

Ko so raziskovalci v Englemanovem laboratoriju nadaljevali študijo vrst beljakovin in celic v vozličih, so Plevritis, Zhang in njihovi kolegi preslikali celične soseske v vozličih v vzorcih tkiv bolnikov z rakom glave in vratu. Na podlagi obstoječe tehnologije, ki zagotavlja sliko posameznih celic v vzorcih tkiv, so razvili orodje za strojno učenje, imenovano CELESTA, ki vsako celico označi z njeno vrsto celice. Predstavljajte si, da povečate zemljevid Google Earth, ki na začetku prikazuje le imena krajev, nato pa ustvarite razširjeno različico, ki natančno določa lokacije posameznih avtomobilov, hiš, bazenov in žarov. Rezultati računalniško podprtega orodja so veliko bolj smiselni in se ustvarijo hitreje, kot se je prej mislilo.

"Samodejno označevanje predmetov na slikah računalnikom olajša nadaljnjo obdelavo slike, da odgovori na bolj specifična vprašanja, na primer, ali so žari pogostejši v domovih z bazeni," je dejal Plevritis. "Celo za izkušenega patologa bi takšna analiza trajala tedne ali mesece. Toda CELESTA lahko zagotovi odgovor v nekaj minutah."

Ker se sosednje celice, kot so človeški sosedje, verjetno pogovarjajo med seboj ali pogosto delijo vire, relativne lokacije celic kažejo na njihove odnose. "Zmožnost uporabe slikovnih in računalniških metod za sklepanje o navzkrižnem pogovoru med tipi celic v zdravju in bolezni nam omogoča boljše razumevanje temeljnih bioloških lastnosti človeškega tkiva," je dejal Plevritis.

Dezinformacijska kampanja

CELESTA analiza človeških nodulov je potrdila, kar sta Engleman in Reticker-Flynn ugotovila v svojih študijah na miših. Rakaste celice se prikradejo na Tregs v vozliščih in začnejo kampanjo dezinformacij, pri čemer zatrjujejo svojo neškodljivost s serijo bioloških mežikov, zašepetanih sporočil in sunkanj s komolci. Prevarani Tregi omogočijo rakavim celicam neomejen dostop in jih z enim zamahom dvignejo s seznama imunološko najbolj iskanih v status VIP za celotno telo.

"Imunske celice komunicirajo med seboj po vsem telesu in rakave celice uporabljajo to komunikacijo, ki se začne v bezgavkah," je dejal Engleman. "V bistvu kondicionirani Tregs krožijo do oddaljenih tkiv in jih pripravijo na prihod njihovih novih 'prijateljev', rakavih celic. To je indukcija tega, kar imenujemo metastatska toleranca, in odraža naravno prisotno imunsko toleranco."

Čeprav je povezovanje s kritično tolerančno potjo pameten način, da se izognemo nekaterim potencialnim terapijam raka, odkritje raziskovalcev kaže na nekaj novih tarč zdravil, ki bi lahko preprečila širjenje raka.

"Naše študije so identificirale na stotine genov, ki jih rak uporablja za izogibanje imunskemu sistemu," je dejal Engleman. "Vsi ti predstavljajo potencialne tarče in pričakujem, da bodo številni laboratoriji zdaj iskali nove načine za posredovanje v procesu metastaz. Tako kot virusi so se tudi raki naučili izkoristiti tisto, kar jim ponuja narava, in dejstvo, da tumorji na splošno lahko izkoriščajo ta mehanizem, naredi ta proces privlačno tarčo za raziskovalce raka."

K študiji so prispevali tudi raziskovalci iz UC San Francisco in Tel-Aviv University.

Vir:

Stanfordska medicina

.