这一发现指出了可以预防癌症扩散的新药物靶点

这一发现指出了可以预防癌症扩散的新药物靶点

任何从肿瘤迁移到身体其他部位的癌细胞都将面临免疫系统的残酷攻击，免疫系统的目的是寻找并摧毁异常细胞。 但斯坦福大学医学院最近的两项研究表明，少数勇敢的人设法渗透到附近的淋巴结，取得了惊人的生物政变——说服身体的防御系统接受它们作为自身组织的一部分。 这种复杂的品牌重塑使肿瘤细胞有机会轻松转移到体内的任何部位，从而显着恶化癌症预后。

这些研究是对实验室小鼠、癌症患者的人体细胞和人体组织样本进行的，推翻了这样的观点，即淋巴结（通常是转移的第一个部位）只是脱离附近肿瘤的循环癌细胞的被动下游避难所。

斯坦福大学医学院病理学和医学教授埃德加·恩格曼医学博士说：“这不仅仅是管道系统。”他澄清了结节作为癌症扩散的第一个因素的可疑区别。 “这是更邪恶的东西。一旦进入节点，癌细胞就会重新编程免疫系统，不仅阻止攻击，而且直接支持转移。这个概念对于我们理解肿瘤如何扩散以及我们如何干预这一过程至关重要。”

Engleman 是 5 月 26 日在《Cell》在线发表的一篇论文的主要作者。 Nathan Reticker-Flynn 博士、医学讲师是《Cell》文章的第一作者。 第二篇论文于 6 月 2 日发表在《自然方法》上。 研究工程师张伟若博士是《自然方法》研究的第一作者，生物医学数据科学教授兼主席 Sylvia Plevritis 博士是高级作者。

仔细观察淋巴结

该研究结合了 Engleman 团队的工作，展示了癌细胞如何利用 Plevritis 实验室开发的新成像平台获得转移能力。 该分析平台可以准确识别癌症手术或活检期间收集的人体组织横截面中的单个细胞类型，包括健康细胞和癌性细胞。

当我们开始这些研究时，我们真的想知道节点中是否发生了一些促进转移的事情。 是否存在抑制全身免疫系统反应的早期变化？ 这些变化是否取决于节点中单个细胞类型的空间组织？”

Sylvia Plevritis 博士、生物医学数据科学教授兼主席

淋巴结是位于腋窝、颈部、腹部和腹股沟的小腔室或腺体，里面充满了免疫细胞。 它们是淋巴系统的一部分，收集血液循环时在组织中自然积聚的多余液体。 淋巴管将称为淋巴液的液体输送到淋巴结，捕获细菌、异常细胞和其他碎屑。 然后过滤后的淋巴液通过心脏附近的静脉返回循环。 这些节点充当免疫细胞的监视中心、训练场和动员中心，监测淋巴内容物并在出现危险的第一个迹象时立即采取行动攻击癌症或受感染的细胞。

奇怪的是，尽管淋巴结通常是邻近肿瘤最先转移的部位之一，但确切原因尚不清楚。 此前人们认为它们可以作为循环癌细胞的天然下游避难所，然后逐渐积累额外的突变，进一步增强其转移能力。 然而，最新研究表明，一旦淋巴结中形成转移，淋巴结在允许癌细胞转移到其他器官方面发挥着更加积极的作用。

恩格曼和雷蒂克-弗林问自己，癌细胞必须经历哪些变化才能从原始肿瘤中分离出来并成功定殖于淋巴结。 为了研究这一点，他们从一种称为黑色素瘤的皮肤癌开始，这种癌症通常不会在小鼠体内转移。 Reticker-Flynn 将这些细胞植入实验室小鼠体内，观察癌细胞是否成功到达动物的淋巴结。 这些癌细胞被从淋巴结中取出并移植到另一只动物体内，然后重复这个过程。 在九次迭代的过程中，细胞变得越来越擅长转移——进化成它们以前的自我的增压版本。

然后，研究人员将原始细胞与其未附着的后代细胞进行比较，以了解这些细胞如何逃脱被称为自然杀伤细胞或 NK 细胞的巡逻免疫细胞。

“这很狡猾”

“事实证明，对于癌细胞来说，这并不是一个容易到达节点的方法，”恩格曼说。 “免疫系统会受到强烈的攻击。为了避免这种情况，肿瘤细胞会增加其表面分子的产生，告诉 NK 细胞‘不要杀我’。” 这很狡猾。”

研究人员发现，一旦进入淋巴结，癌细胞就会从回避转变为主动免疫系统干预。 特别是，癌细胞的到来增加了淋巴结中另一种称为调节性 T 细胞或 Tregs（发音为 tea-regs）的免疫细胞的数量。 就像学校的班长在大厅里巡逻以制止打架一样，Treg 会抑制节点中不适当或过度活跃的免疫反应，从而导致对人体自身细胞和组织的攻击。

当 Engleman 实验室的研究人员继续研究结节中的蛋白质和细胞类型时，Plevritis、Zhang 和他们的同事绘制了头颈癌患者组织样本中结节中的细胞邻域图。 他们在提供组织样本中单个细胞图像的现有技术的基础上，开发了一种名为 CELESTA 的机器学习工具，可以用细胞类型标记每个细胞。 想象一下，放大一张最初只显示地名的 Google 地球地图，结果生成了一个扩展版本，可以精确定位各个汽车、房屋、游泳池和烧烤架的位置。 基于计算机的工具的结果更有意义，并且生成速度比以前想象的要快。

“自动标记图像中的物体使计算机更容易进一步处理图像以回答更具体的问题，例如烤架在有游泳池的家庭中是否更常见，”普莱夫里蒂斯说。 “即使对于经验丰富的病理学家来说，这样的分析也需要数周或数月的时间。但 CELESTA 可以在几分钟内提供答案。”

由于相邻小区（例如人类邻居）可能经常相互交谈或共享资源，因此小区的相对位置表明了它们的关系。 “使用成像和计算方法来推断健康和疾病中细胞类型之间的串扰的能力使我们能够更好地了解人体组织的基本生物学特性，”普莱夫里蒂斯说。

虚假信息活动

CELESTA 对人类结节的分析证实了 Engleman 和 Reticker-Flynn 在小鼠研究中的发现。 癌细胞偷偷摸摸节点中的Treg细胞，开始一场虚假信息运动，通过一系列生物眨眼、低声信息和肘部轻推来宣称它们无害。 受骗的Treg细胞允许癌细胞不受限制地进入，一举将它们从免疫学最通缉名单提升到全身VIP状态。

恩格曼说：“免疫细胞在整个身体内相互沟通，而癌细胞则利用这种从淋巴结开始的沟通。” “从本质上讲，条件性Treg细胞循环到远处的组织，并为它们的新‘朋友’——癌细胞的到来做好准备。这是我们所说的转移耐受的诱导，它反映了自然发生的免疫耐受。”

尽管利用关键的耐受途径是避免一些潜在癌症治疗的聪明方法，但研究人员的发现指出了一些可以防止癌症扩散的新药物靶点。

“我们的研究已经确定了癌症用来逃避免疫系统的数百个基因，”恩格曼说。 “这些都代表了潜在的目标，我预计许多实验室现在将寻找干预转移过程的新方法。像病毒一样，癌症已经学会利用大自然提供的东西，而肿瘤通常似乎能够利用这种机制这一事实使这一过程成为癌症研究人员有吸引力的目标。”

来自加州大学旧金山分校和特拉维夫大学的研究人员也为这项研究做出了贡献。

来源：

斯坦福大学医学院

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