Teadlased tuvastavad, kuidas mõned vähirakud petavad ravist põhjustatud rakusurma

Teadlased tuvastavad, kuidas mõned vähirakud petavad ravist põhjustatud rakusurma

St. Jude'i lasteuuringute haigla teadlased on avastanud, kuidas mõned vähirakud petavad ravist põhjustatud rakusurma. Need püsivad ja põhjustavad vähi kordumist. Tulemused võivad olla aluseks ravimitele, mis hoiavad ära retsidiivid, takistades vähirakkudel neid püsivusomadusi omandada. Uuring avaldati täna ajakirjas Cell.

Pärast ravi taastub vähk mõnikord uuesti, seda nimetatakse retsidiiviks. Teadlased teadsid, et väike osa vähirakkudest muutub mõnikord ravimite suhtes resistentseks ja püsivad pärast ravi. Need "püsivad" rakud võivad seejärel luua sama vähi agressiivsema vormi. Seni oli ebaselge, kuidas need rakud algselt püsivaks muutuvad.

Mis puutub vähirakkudesse, siis see, mis neid ei tapa, muudab need tugevamaks. Valdkond on hakanud mõistma, et see, et rakk läbib apoptoosi [rakusurma rada], ei tähenda, et see sureb. Meie kontseptuaalne hüpe seisnes selles, et sellised "surmalähedased kogemused" võivad olla vastutavad püsivate rakkude tekke eest. See oli ootamatu – see oli nagu aardekaardi tüki leidmine, mille puudumist ei teadnudki –; on avanenud uued avastamisteed.

Doug Green, Ph.D., vastav autor, immunoloogia osakond

Surmalähedane kogemus

Paljud vähi raviks kasutatavad ravimid vallandavad apoptoosi. St. Jude'i teadlased leidsid, et apoptoosini viiv võtmesündmus, tsütokroom c valgu vabanemine mitokondritest, toimub püsivates rakkudes. Varem uskusid teadlased, et apoptoosi ei saa peatada, kui tsütokroom C rakku vabaneb. Järjest rohkem on tõendeid selle kohta, et mõned rakud selle protsessi üle elavad, kuid jäi ebaselgeks, kuidas või miks ellujäämine agressiivsema vähini viib.

St. Jude'i rühm näitas laboris, et need püsivad rakud käivitavad apoptoosi ja et see surmalähedane kogemus on nende ellujäämise võti.

Teadlased näitasid, et tsütokroom C vabanemine käivitab teise protsessi, mis võib rakusurma raja alistada. Selles uuringus leidsid teadlased, et kui tsütokroom c vabaneb, aktiveerivad püsivad rakud lisaks apoptoosile signaaliraja, mida nimetatakse integreeritud stressireaktsiooniks. Rakud kasutavad tavaliselt stressireaktsiooni rada probleemi tuvastamiseks ja parandamiseks. Püsirakkudes peatab stressivastuse rada apoptoosi ja soodustab ellujäämist pikendavate geenide ekspressiooni.

"Püsivuse nähtuse põhjuseks on "surmalähedane kogemus", mille käigus aktiveeritakse apoptoosi mitokondriaalne rada ilma suremata," ütles Green. "Leidsime, et püsirakkude genereerimiseks on vaja protsessi, mis viib tsütokroom c vabanemiseni, kuid apoptoosi asemel jäävad rakud ellu ja muutuvad persisterdajateks. Tegelikult on need rakud, mis on läbinud "ebaõnnestunud apoptoosi".

Samaaegne ellujäämise soodustamine ja apoptoosi pärssimine võib selgitada ka seda, miks püsivad rakud muutuvad lisaks vähi raviks kasutatavale algsele ravimile resistentseks ka muude ravimeetodite suhtes. Kuigi sellistel ravimeetoditel on erinevad toimemehhanismid, kutsub enamik ravimeid lõpuks esile apoptoosi. Kuna apoptoos on inhibeeritud, on need püsivad rakud vähiravi suhtes üldiselt vastupidavad.

Võimalikud uimastite sihtmärgid

Uuring võib olla aluseks ravimitele, mis võivad ennetada vähi kordumist, häirides peamist stressireaktsiooni valku.

Püsivates rakkudes põhjustab stressireaktsioon rakus transkriptsioonifaktori 4 (ATF4) aktiveeriva valgu suurenemist. ATF4 on stressireaktsiooni pearegulaator, mis viib rakusurma soodustavate valkude elimineerimiseni ja ellujäämist soodustavate geenide ülesreguleerimiseni. ATF4-st tingitud muutus geeniekspressioonis näib olevat püsirakkude jaoks kriitiline. Kui ATF4 on välja lülitatud või inhibeeritud, ei suuda vähirakud esialgsele vähiravile vastu seista. Sama asi juhtub siis, kui valk ATF4, heme-reguleeritud inhibiitor (HRI), aktiveeritakse, eemaldatakse või inhibeeritakse.

Meeskond avastas, et keemiaravi üle elanud patsientide vähirakkudes reguleeriti sarnaselt ATF4 poolt reguleeritud geene nende püsirakkudes, mis viitab sellele, et protsess toimub vähiravi ajal.

Persteri moodustumise mudel

Autorid pakuvad välja mudeli, kuidas püsivad moodustuvad. Kui vähk puutub kokku proapoptootilise ravimiga, vabaneb tsütokroom c rakku. See käivitab apoptoosi protsessi. Samal ajal aktiveeritakse tsütokroom c valgu HRI osana stressireaktsiooni rajast. HRI omakorda põhjustab rohkem ATF4 ekspressiooni. Seejärel muudab ATF4 raku olekut suremast ellujäämiseks. Teadlased suutsid näidata, et nende kunstlikult indutseeritud püsirakud olid agressiivsemad ja moodustasid hiiremudelites rohkem kolooniaid kui algsed vähirakud, mis on kooskõlas korduvate kasvajate metastaatilise olemusega.

Autorid ja rahastus

Uurimuse esimene autor on Halime Kalkavan Püha Juudast. Teised autorid on Mark Jinan Chen, Jeremy Chase Crawford, Giovanni Quarato ja Patrick Fitzgerald, kõik St. Jude; Stephen Tait, Glasgow ülikool; ja Colin R. Goding, Oxfordi ülikool.

Uuringut toetasid riikliku vähiinstituudi (R50CA211481, P30CA021765, R35CA231620), Saksa Uurimisfondi (DFG, KA 4830/1-1) ja ALSAC, St. Jude'i raha kogumise ja teadlikkuse tõstmise organisatsiooni stipendiumid.

Allikas:

St. Jude'i lasteuuringute haigla

Viide:

Kalkavan, H. et al. (2022) Tsütokroom c subletaalne vabanemine tekitab ravimi suhtes taluvaid püsirakke. Lahter. doi.org/10.1016/j.cell.2022.07.025.

.