Des chercheurs identifient comment certaines cellules cancéreuses trompent la mort cellulaire induite par le traitement

Des chercheurs identifient comment certaines cellules cancéreuses trompent la mort cellulaire induite par le traitement

Les scientifiques de l'hôpital de recherche pour enfants St. Jude ont découvert comment certaines cellules cancéreuses trompent la mort cellulaire induite par le traitement. Ils persistent et entraînent une récidive du cancer. Les résultats pourraient servir de base à des médicaments qui préviendraient les rechutes en empêchant les cellules cancéreuses d’acquérir ces propriétés de persistance. La recherche a été publiée aujourd'hui dans Cell.

Après le traitement, le cancer réapparaît parfois, ce qu’on appelle une récidive. Les chercheurs savaient qu’une petite population de cellules cancéreuses devient parfois résistante aux médicaments et persiste après le traitement. Ces cellules « persistantes » peuvent alors recréer une forme plus agressive du même cancer. Jusqu’à présent, on ne savait pas exactement comment ces cellules changeaient initialement pour devenir persistantes.

Lorsqu’il s’agit de cellules cancéreuses, ce qui ne les tue pas les rend plus fortes. Le domaine commence à reconnaître que ce n’est pas parce qu’une cellule subit l’apoptose [une voie de mort cellulaire] qu’elle mourra. Notre avancée conceptuelle était que de telles « expériences de mort imminente » pourraient être responsables de la génération de cellules persistantes. C'était inattendu - c'était comme trouver un morceau d'une carte au trésor dont on ignorait qu'il manquait - ; de nouvelles voies de découverte se sont ouvertes.

Doug Green, Ph.D., auteur correspondant, Département d'immunologie

Une expérience de mort imminente

De nombreux médicaments utilisés pour traiter le cancer déclenchent l’apoptose. Les chercheurs de St. Jude ont découvert qu'un événement clé conduisant à l'apoptose, la libération de la protéine cytochrome c par les mitochondries, se produit dans les cellules persistantes. Dans le passé, les chercheurs pensaient que l’apoptose ne pouvait pas être arrêtée une fois le cytochrome C libéré dans la cellule. De plus en plus de preuves montrent que certaines cellules survivent au processus, mais on ne sait pas clairement comment ni pourquoi la survie conduirait à un cancer plus agressif.

Le groupe de St. Jude a montré en laboratoire que ces cellules persistantes initient l'apoptose et que cette expérience de mort imminente est la clé de leur survie.

Les chercheurs ont montré que la libération du cytochrome C déclenche un autre processus qui peut outrepasser la voie de la mort cellulaire. Dans cette étude, les scientifiques ont découvert que lorsque le cytochrome c est libéré, les cellules persistantes, en plus de l’apoptose, activent une voie de signalisation appelée réponse intégrée au stress. La voie de réponse au stress est normalement utilisée par les cellules pour détecter et corriger un problème. Dans les cellules persistantes, la voie de réponse au stress arrête l’apoptose et favorise l’expression de gènes qui prolongent la survie.

"Le phénomène de persistance est causé par" l'expérience de mort imminente "qui consiste à activer la voie mitochondriale de l'apoptose sans mourir", a déclaré Green. "Nous avons constaté que la génération de cellules persistantes nécessite le processus qui conduit à la libération du cytochrome c, mais qu'au lieu de subir l'apoptose, les cellules survivent et deviennent persistantes. En fait, ce sont des cellules qui ont subi une "apoptose ratée". "

Favoriser simultanément la survie et inhiber l'apoptose peut également expliquer pourquoi les cellules persistantes deviennent résistantes à d'autres traitements en plus du médicament d'origine utilisé pour traiter le cancer. Bien que ces traitements aient des mécanismes d’action différents, la plupart des médicaments finissent par induire l’apoptose. L’apoptose étant inhibée, ces cellules persistantes présentent une résistance générale aux thérapies anticancéreuses.

Cibles potentielles des médicaments

La recherche pourrait servir de base à des médicaments capables de prévenir la récidive du cancer en interférant avec la protéine clé de la réponse au stress.

Dans les cellules persistantes, la réponse au stress entraîne une augmentation de la protéine qui active le facteur de transcription 4 (ATF4) au sein de la cellule. ATF4 est un régulateur principal de la réponse au stress, conduisant à l'élimination des protéines qui favorisent la mort cellulaire et à la régulation positive des gènes qui favorisent la survie. Le changement dans l'expression des gènes dû à ATF4 semble être critique pour les cellules persistantes. Si l’ATF4 est désactivé ou inhibé, les cellules cancéreuses ne peuvent pas résister au traitement anticancéreux initial. La même chose se produit lorsque la protéine ATF4, inhibiteur régulé par l'hème (HRI), est activée, supprimée ou inhibée.

L'équipe a découvert que les gènes régulés par ATF4 dans leurs cellules persistantes étaient régulés de manière similaire dans les cellules cancéreuses de patients ayant survécu à la chimiothérapie, ce qui suggère que le processus se produit pendant le traitement du cancer.

Un modèle de formation persistante

Les auteurs proposent un modèle de formation des persistants. Lorsqu’un cancer est exposé à un médicament pro-apoptotique, le cytochrome c est libéré dans la cellule. Cela commence le processus d’apoptose. Dans le même temps, la protéine HRI est activée par le cytochrome c dans le cadre de la voie de réponse au stress. L’HRI, à son tour, provoque l’expression d’une plus grande quantité d’ATF4. ATF4 change ensuite l'état de la cellule de la mort à la survie. Les chercheurs ont pu montrer que leurs cellules persistantes induites artificiellement étaient plus agressives et formaient plus de colonies dans des modèles murins que les cellules cancéreuses d'origine, ce qui est cohérent avec la nature métastatique des tumeurs récurrentes.

Auteurs et financement

Le premier auteur de l'étude est Halime Kalkavan de St. Jude. Les autres auteurs sont Mark Jinan Chen, Jeremy Chase Crawford, Giovanni Quarato et Patrick Fitzgerald, tous de St. Jude ; Stephen Tait, Université de Glasgow ; et Colin R. Goding, Université d'Oxford.

L'étude a été financée par des subventions de l'Institut national du cancer (R50CA211481, P30CA021765, R35CA231620), de la Fondation allemande pour la recherche (DFG, KA 4830/1-1) et d'ALSAC, l'organisation de collecte de fonds et de sensibilisation de St. Jude.

Source:

Hôpital de recherche pour enfants St. Jude

Référence:

Kalkavan, H., et coll. (2022) La libération sublétale du cytochrome c génère des cellules persistantes tolérantes aux médicaments. Cellule. est ce que je.org/10.1016/j.cell.2022.07.025.

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