Onderzoekers identificeren hoe sommige kankercellen de door de behandeling geïnduceerde celdood bedriegen

Onderzoekers identificeren hoe sommige kankercellen de door de behandeling geïnduceerde celdood bedriegen

Wetenschappers van het St. Jude Children's Research Hospital hebben ontdekt hoe sommige kankercellen de door de behandeling geïnduceerde celdood bedriegen. Ze blijven bestaan ​​en leiden tot een herhaling van de kanker. De resultaten zouden kunnen dienen als basis voor medicijnen die terugval voorkomen door te voorkomen dat kankercellen deze persistentie-eigenschappen verwerven. Het onderzoek is vandaag gepubliceerd in Cell.

Na de behandeling keert de kanker soms terug, een recidief genoemd. Onderzoekers wisten dat een kleine populatie kankercellen soms resistent wordt tegen medicijnen en na behandeling blijft bestaan. Deze “persistente” cellen kunnen vervolgens een agressievere vorm van dezelfde kanker recreëren. Tot nu toe was het onduidelijk hoe deze cellen aanvankelijk veranderen en persistent worden.

Als het om kankercellen gaat: wat ze niet doodt, maakt ze sterker. Het veld begint te beseffen dat het feit dat een cel apoptose [een celdoodroute] ondergaat, niet betekent dat hij zal sterven. Onze conceptuele sprong was dat dergelijke ‘bijna-doodervaringen’ verantwoordelijk zouden kunnen zijn voor het genereren van persistente cellen. Dit was onverwacht - het was alsof je een stukje van een schatkaart vond waarvan je nooit wist dat het ontbrak -; nieuwe ontdekkingspaden hebben zich geopend.”

Doug Green, Ph.D., corresponderende auteur, Afdeling Immunologie

Een bijna-doodervaring

Veel medicijnen die worden gebruikt om kanker te behandelen, veroorzaken apoptose. St. Jude-onderzoekers ontdekten dat een belangrijke gebeurtenis die tot apoptose leidt, het vrijkomen van het eiwit cytochroom c uit de mitochondriën, plaatsvindt in persistente cellen. In het verleden geloofden onderzoekers dat apoptose niet gestopt kon worden zodra cytochroom C in de cel vrijkwam. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat sommige cellen het proces overleven, maar het was onduidelijk hoe en waarom overleving zou leiden tot agressievere kanker.

De St. Jude-groep toonde in het laboratorium aan dat deze persistente cellen apoptose initiëren en dat deze bijna-doodervaring de sleutel is tot hun overleving.

De onderzoekers toonden aan dat de afgifte van cytochroom C een ander proces in gang zet dat de celdoodroute kan omzeilen. In deze studie ontdekten wetenschappers dat wanneer cytochroom c vrijkomt, persistente cellen, naast apoptose, een signaalroute activeren die de geïntegreerde stressreactie wordt genoemd. Het stressresponspad wordt normaal gesproken door cellen gebruikt om een ​​probleem op te sporen en te corrigeren. In persistente cellen stopt de stressresponsroute apoptose en bevordert de expressie van genen die de overleving verlengen.

“Het fenomeen van persistentie wordt veroorzaakt door de ‘bijna-dood-ervaring’ van het activeren van de mitochondriale route van apoptose zonder dood te gaan,” zei Green. "We ontdekten dat het genereren van persistente cellen het proces vereist dat leidt tot de afgifte van cytochroom c, maar in plaats van apoptose te ondergaan, overleven de cellen en worden persistenters. In feite zijn dit cellen die 'mislukte apoptose' hebben ondergaan."

Het gelijktijdig bevorderen van de overleving en het remmen van apoptose kan ook verklaren waarom persistente cellen resistent worden tegen andere behandelingen naast het oorspronkelijke medicijn dat werd gebruikt om de kanker te behandelen. Hoewel dergelijke behandelingen verschillende werkingsmechanismen hebben, veroorzaken de meeste geneesmiddelen uiteindelijk apoptose. Omdat apoptose wordt geremd, vertonen deze persistente cellen algemene resistentie tegen kankertherapieën.

Potentiële doelwitten voor medicijnen

Het onderzoek kan als basis dienen voor medicijnen die het terugkeren van kanker kunnen voorkomen door te interfereren met het belangrijkste stressresponseiwit.

In persistente cellen leidt de stressreactie tot een toename van het eiwit dat transcriptiefactor 4 (ATF4) in de cel activeert. ATF4 is een hoofdregulator van de stressreactie, wat leidt tot de eliminatie van eiwitten die celdood bevorderen en de opregulatie van genen die overleving bevorderen. De verandering in genexpressie als gevolg van ATF4 lijkt cruciaal te zijn voor persistente cellen. Als ATF4 wordt uitgeschakeld of geremd, kunnen de kankercellen de initiële kankerbehandeling niet weerstaan. Hetzelfde gebeurt wanneer het eiwit ATF4, heem-gereguleerde remmer (HRI), wordt geactiveerd, verwijderd of geremd.

Het team ontdekte dat genen die door ATF4 in hun persistente cellen worden gereguleerd, op vergelijkbare wijze werden gereguleerd in kankercellen van patiënten die chemotherapie hadden overleefd, wat erop wijst dat het proces plaatsvindt tijdens de behandeling van kanker.

Een model van persistentievorming

De auteurs stellen een model voor van hoe persistenters zich vormen. Wanneer een kanker wordt blootgesteld aan een pro-apoptotisch medicijn, komt cytochroom c vrij in de cel. Dit begint het proces van apoptose. Tegelijkertijd wordt het eiwit HRI geactiveerd door cytochroom c als onderdeel van de stressresponsroute. HRI zorgt er op zijn beurt voor dat er meer ATF4 tot expressie komt. ATF4 verandert vervolgens de celtoestand van sterven naar overleven. De onderzoekers konden aantonen dat hun kunstmatig geïnduceerde persistente cellen agressiever waren en meer kolonies vormden in muismodellen dan de oorspronkelijke kankercellen, consistent met de metastatische aard van terugkerende tumoren.

Auteurs en financiering

De eerste auteur van de studie is Halime Kalkavan uit St. Jude. De andere auteurs zijn Mark Jinan Chen, Jeremy Chase Crawford, Giovanni Quarato en Patrick Fitzgerald, allemaal van St. Jude; Stephen Tait, Universiteit van Glasgow; en Colin R. Goding, Universiteit van Oxford.

De studie werd ondersteund door subsidies van het National Cancer Institute (R50CA211481, P30CA021765, R35CA231620), de Duitse Research Foundation (DFG, KA 4830/1-1) en ALSAC, St. Jude's fondsenwervende en bewustmakingsorganisatie.

Bron:

St. Jude Kinderonderzoeksziekenhuis

Referentie:

Kalkavan, H., et al. (2022) Subletale afgifte van cytochroom c genereert geneesmiddeltolerante persistente cellen. Cel. doi.org/10.1016/j.cell.2022.07.025.

.