Forskere identifiserer hvordan noen kreftceller jukser behandlingsindusert celledød

Forskere identifiserer hvordan noen kreftceller jukser behandlingsindusert celledød

Forskere ved St. Jude Children's Research Hospital har oppdaget hvordan noen kreftceller jukser behandlingsindusert celledød. De vedvarer og fører til tilbakefall av kreften. Resultatene kan tjene som grunnlag for medisiner som forhindrer tilbakefall ved å hindre kreftceller i å tilegne seg disse persistensegenskapene. Forskningen ble publisert i dag i Cell.

Etter behandling kommer kreften noen ganger tilbake, kalt residiv. Forskere visste at en liten populasjon av kreftceller noen ganger blir resistente mot medikamenter og vedvarer etter behandling. Disse "vedvarende" cellene kan deretter gjenskape en mer aggressiv form av samme kreft. Inntil nå var det uklart hvordan disse cellene i utgangspunktet endres til å bli vedvarende.

Når det kommer til kreftceller, det som ikke dreper dem gjør dem sterkere. Feltet har begynt å erkjenne at bare fordi en celle gjennomgår apoptose [en celledødsvei], betyr det ikke at den vil dø. Vårt konseptuelle sprang var at slike "nær-døden-opplevelser" kunne være ansvarlige for genereringen av persisterceller. Dette var uventet - det var som å finne en del av et skattekart som du aldri visste manglet -; nye veier for oppdagelse har åpnet seg.»

Doug Green, Ph.D., tilsvarende forfatter, Institutt for immunologi

En nær-døden-opplevelse

Mange legemidler som brukes til å behandle kreft utløser apoptose. St. Jude-forskere fant at en nøkkelhendelse som fører til apoptose, frigjøring av proteinet cytokrom c fra mitokondriene, skjer i vedvarende celler. Tidligere trodde forskere at apoptose ikke kunne stoppes når cytokrom C ble sluppet ut i cellen. Bevis har vokst på at noen celler overlever prosessen, men det var uklart hvordan eller hvorfor overlevelse ville føre til mer aggressiv kreft.

St. Jude-gruppen viste i laboratoriet at disse persistercellene initierer apoptose og at denne nær-døden-opplevelsen er nøkkelen til deres overlevelse.

Forskerne viste at frigjøringen av cytokrom C utløser en annen prosess som kan overstyre celledødsveien. I denne studien fant forskerne at når cytokrom c frigjøres, aktiverer persisterceller, i tillegg til apoptose, en signalvei kalt integrert stressrespons. Stressresponsbanen brukes normalt av celler for å oppdage og korrigere et problem. I persisterceller stopper stressresponsbanen apoptose og fremmer uttrykket av gener som forlenger overlevelsen.

"Fenomenet utholdenhet er forårsaket av "nær-døden-opplevelsen" med å aktivere den mitokondrielle banen for apoptose uten å dø," sa Green. "Vi fant at generering av persisterceller krever prosessen som fører til frigjøring av cytokrom c, men i stedet for å gjennomgå apoptose, overlever cellene og blir persister. Faktisk er dette celler som har gjennomgått "mislykket apoptose".

Samtidig å fremme overlevelse og hemme apoptose kan også forklare hvorfor persisterceller blir resistente mot andre behandlinger i tillegg til det originale stoffet som brukes til å behandle kreften. Selv om slike behandlinger har forskjellige virkningsmekanismer, induserer de fleste medikamenter til slutt apoptose. Fordi apoptose er hemmet, viser disse persistercellene generell motstand mot kreftbehandlinger.

Potensielle narkotikamål

Forskningen kan tjene som grunnlag for medikamenter som kan forhindre tilbakefall av kreft ved å forstyrre det sentrale stressresponsproteinet.

I persisterceller fører stressresponsen til en økning i proteinet som aktiverer transkripsjonsfaktor 4 (ATF4) i cellen. ATF4 er en masterregulator av stressresponsen, som fører til eliminering av proteiner som fremmer celledød og oppregulering av gener som fremmer overlevelse. Endringen i genuttrykk på grunn av ATF4 ser ut til å være kritisk for persisterceller. Hvis ATF4 er slått av eller hemmet, kan ikke kreftcellene motstå den første kreftbehandlingen. Det samme skjer når proteinet ATF4, heme-regulated inhibitor (HRI), aktiveres, fjernes eller hemmes.

Teamet oppdaget at gener regulert av ATF4 i deres persisterceller ble på samme måte regulert i kreftceller fra pasienter som hadde overlevd kjemoterapi, noe som tyder på at prosessen skjer under kreftbehandling.

En modell for vedvarende formasjon

Forfatterne foreslår en modell for hvordan persister dannes. Når en kreft blir utsatt for et pro-apoptotisk medikament, frigjøres cytokrom c inn i cellen. Dette starter prosessen med apoptose. Samtidig aktiveres proteinet HRI av cytokrom c som en del av stressresponsveien. HRI fører på sin side til at mer ATF4 uttrykkes. ATF4 endrer deretter celletilstanden fra å dø til å overleve. Forskerne var i stand til å vise at deres kunstig induserte persisterceller var mer aggressive og dannet flere kolonier i musemodeller enn de opprinnelige kreftcellene, i samsvar med den metastatiske naturen til tilbakevendende svulster.

Forfattere og finansiering

Første forfatter av studien er Halime Kalkavan fra St. Jude. De andre forfatterne er Mark Jinan Chen, Jeremy Chase Crawford, Giovanni Quarato og Patrick Fitzgerald, alle fra St. Jude; Stephen Tait, University of Glasgow; og Colin R. Goding, University of Oxford.

Studien ble støttet av tilskudd fra National Cancer Institute (R50CA211481, P30CA021765, R35CA231620), German Research Foundation (DFG, KA 4830/1-1), og ALSAC, St. Judes innsamlings- og bevisstgjøringsorganisasjon.

Kilde:

St. Jude barneforskningssykehus

Referanse:

Kalkavan, H., et al. (2022) Subletal frigjøring av cytokrom c genererer medikamenttolerante persisterceller. Celle. doi.org/10.1016/j.cell.2022.07.025.

.