研究人员发现一些癌细胞如何欺骗治疗诱导​​的细胞死亡

研究人员发现一些癌细胞如何欺骗治疗诱导​​的细胞死亡

圣裘德儿童研究医院的科学家们发现了一些癌细胞如何欺骗治疗引起的细胞死亡。 它们持续存在并导致癌症复发。 这些结果可以作为通过阻止癌细胞获得这些持久特性来预防复发的药物的基础。 该研究今天发表在《细胞》杂志上。

治疗后，癌症有时会复发，称为复发。 研究人员知道，一小部分癌细胞有时会对药物产生耐药性，并在治疗后持续存在。 然后，这些“持久性”细胞可以重新产生同一癌症的更具侵袭性的形式。 到目前为止，尚不清楚这些细胞最初是如何转变为持久性的。

对于癌细胞来说，杀不死它们的东西会使它们变得更强。 该领域已经开始认识到，仅仅因为细胞经历细胞凋亡（细胞死亡途径）并不意味着它就会死亡。 我们概念上的飞跃是，这种“濒死体验”可能是持久细胞产生的原因。 这是出乎意料的——就像找到了一张你永远不知道丢失的藏宝图的一部分——；新的发现之路已经开辟。”

Doug Green 博士，通讯作者，免疫学系

濒临死亡的经历

许多用于治疗癌症的药物会引发细胞凋亡。 St. Jude 研究人员发现，导致细胞凋亡的一个关键事件，即从线粒体中释放细胞色素 c 蛋白，发生在持久存在的细胞中。 过去，研究人员认为，一旦细胞色素C释放到细胞中，细胞凋亡就无法停止。 越来越多的证据表明，一些细胞在此过程中存活下来，但尚不清楚存活如何或为何会导致更具侵袭性的癌症。

圣裘德研究小组在实验室中表明，这些持续细胞会引发细胞凋亡，而这种濒死体验是它们生存的关键。

研究人员表明，细胞色素 C 的释放会触发另一个可以超越细胞死亡途径的过程。 在这项研究中，科学家发现，当细胞色素 c 释放时，持久细胞除了凋亡之外，还会激活一条称为整合应激反应的信号通路。 细胞通常使用应激反应途径来检测和纠正问题。 在持久细胞中，应激反应途径阻止细胞凋亡并促进延长存活的基因的表达。

“这种持续存在的现象是由在不死亡的情况下激活线粒体凋亡途径的‘濒死体验’引起的，”格林说。 “我们发现持久细胞的产生需要导致细胞色素c释放的过程，但细胞并没有经历凋亡，而是存活下来并成为持久细胞。事实上，这些细胞是经历了‘凋亡失败’的细胞。”

同时促进存活和抑制细胞凋亡也可以解释为什么持久细胞除了用于治疗癌症的原始药物之外还对其他治疗产生耐药性。 尽管此类治疗具有不同的作用机制，但大多数药物最终都会诱导细胞凋亡。 由于细胞凋亡受到抑制，这些持续细胞表现出对癌症治疗的普遍抵抗力。

潜在的药物靶点

该研究可能成为通过干扰关键应激反应蛋白来预防癌症复发的药物的基础。

在持久细胞中，应激反应导致细胞内激活转录因子 4 (ATF4) 的蛋白质增加。 ATF4 是应激反应的主要调节因子，导致促进细胞死亡的蛋白质的消除以及促进生存的基因的上调。 ATF4 引起的基因表达变化似乎对于持久细胞至关重要。 如果 ATF4 被关闭或抑制，癌细胞将无法抵抗最初的癌症治疗。 当蛋白质 ATF4（血红素调节抑制剂 (HRI)）被激活、去除或抑制时，也会发生同样的情况。

研究小组发现，在化疗后幸存的患者的癌细胞中，持久细胞中受 ATF4 调节的基因也受到类似的调节，这表明该过程发生在癌症治疗期间。

持久形成模型

作者提出了一个关于持久性如何形成的模型。 当癌症接触促凋亡药物时，细胞色素 c 被释放到细胞中。 这开始了细胞凋亡的过程。 同时，作为应激反应途径的一部分，蛋白质 HRI 被细胞色素 c 激活。 HRI 反过来会导致更多 ATF4 表达。 然后 ATF4 将细胞状态从死亡变为存活。 研究人员能够证明，他们的人工诱导的持续细胞比原始癌细胞更具攻击性，并且在小鼠模型中形成更多的集落，这与复发性肿瘤的转移性质一致。

作者和资助

该研究的第一作者是来自圣裘德的 Halime Kalkavan。 其他作者包括 Mark Jinan Chen、Jeremy Chase Crawford、Giovanni Quarato 和 Patrick Fitzgerald，均来自圣裘德； 斯蒂芬·泰特，格拉斯哥大学； 和 Colin R. Goding，牛津大学。

该研究得到了国家癌症研究所（R50CA211481、P30CA021765、R35CA231620）、德国研究基金会（DFG、KA 4830/1-1）和ALSAC（圣裘德筹款和宣传组织）的资助。

来源：

圣裘德儿童研究医院

参考：

卡尔卡万，H.，等人。 (2022) 细胞色素 c 的亚致死释放产生耐药的持久细胞。 细胞。 doi.org/10.1016/j.cell.2022.07.025 。

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