Die Kombinationstherapie bietet Hoffnung auf ein Ende der lebenslangen Behandlung chronischer lymphatischer Leukämie

Die Kombinationstherapie bietet Hoffnung auf ein Ende der lebenslangen Behandlung chronischer lymphatischer Leukämie

Fazit: Die Zugabe des Prüfantikörpers Ianalumab (VAY736) zu Ibrutinib (Imbruvica) ermöglichte es einigen Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die tägliche Therapie abzubrechen und möglicherweise ihre Lebensqualität zu verbessern.

Zeitschrift, in der die Studie veröffentlicht wurde: Klinische Krebsforschungeine Zeitschrift der American Association for Cancer Research (AACR).

Autoren: John C. Byrd, MD, Direktor des UPMC Hillman Cancer Center und stellvertretender Vizekanzler für Krebsangelegenheiten an der University of Pittsburgh School of Medicine. Kerry A. Rogers, MD, außerordentlicher Professor an der Ohio State University

Hintergrund: Ianalumab zielt auf den B-Zell-Aktivierungsfaktor-Rezeptor (BAFR) ab und Ibrutinib gehört zu einer Klasse von Therapeutika, die als Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi) bezeichnet werden.

CLL ist die häufigste Leukämie bei Erwachsenen in der westlichen Hemisphäre und betrifft etwa 200.000 Menschen in den Vereinigten Staaten. „BTKis haben die CLL-Behandlung revolutioniert, aber Patienten bleiben in der Regel auf unbestimmte Zeit bei ihnen und die Therapie kann langfristige Toxizität verursachen“, sagte Dr. John C. Byrd, leitender Autor der Studie und Vorsitzender der Abteilung für Innere Medizin am University of Cincinnati College of Medicine. Die Einnahme von Ibrutinib dient als tägliche Erinnerung an eine Krankheit, die viele Patienten als psychisch belastend empfinden, fügte Byrd hinzu, der derzeit Direktor des UPMC Hillman Cancer Center und stellvertretender Vizekanzler für Krebsangelegenheiten an der University of Pittsburgh School of Medicine ist.

Wie die Studie durchgeführt wurde: Byrd, Rogers und andere Forscher testeten diesen Behandlungsansatz, der Patienten mit CLL möglicherweise dabei helfen könnte, eine Langzeittherapie zu vermeiden. Sie entschieden sich für Ianalumab, weil präklinische Studien aus Byrds Labor eine überlegene Aktivität in Kombination mit BTKi-Medikamenten bei Tests gegen CLL zeigten. Ianalumab blockiert Signale des BAFR und verhindert so das Überleben und die Reifung krebsartiger B-Zellen. Außerdem markiert es die Zellen, sodass die natürlichen Killerzellen (NK) im Immunsystem sie zerstören können. „Wir haben getestet, ob dieser Antikörper Resterkrankungen und sogar resistente Klone beseitigen kann, um den Patienten eine Chance zu geben, die Therapie abzubrechen“, erklärte Byrd.

Byrd und Kollegen führten eine offene, multizentrische Phase-I-Studie durch, an der 39 Patienten teilnahmen, die unter Ibrutinib keine vollständige Remission zeigten oder Resistenzmutationen entwickelt hatten. Die Teilnehmer erhielten bis zu acht Zyklen lang alle zwei Wochen intravenöses Ianalumab zusammen mit einer Standarddosis Ibrutinib. In der Studie wurden Sicherheit, Verträglichkeit und Antitumoraktivität sowie die Frage untersucht, ob die Kombination das Ansprechen ausreichend verstärken könnte, um die BTKi-Therapie abzubrechen.

Ergebnisse: Laut Byrd hatte die Kombinationstherapie keine dosislimitierenden Toxizitäten. Bei 41 % der Patienten traten unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder höher auf, vor allem bei niedrigen Neutrophilenwerten. Das Gesamtansprechen betrug fast 60 %, und 43,6 % hatten eine nicht nachweisbare messbare Resterkrankung (uMRD) im Blut oder Knochenmark.

Byrd stellte fest, dass 17 Patienten in der Lage waren, Ibrutinib abzusetzen und die Therapie 12 bis 24 Monate lang auszusetzen. Biomarker-Analysen zeigten, dass Ianalumab die NK- und T-Zell-Aktivierung steigerte, was seinen vorgeschlagenen Wirkmechanismus stützte.

Dreizehn Patienten hatten uMRD sowohl im Blut als auch im Knochen, während vier Patienten nur im Knochen uMRD aufwiesen, was Bryd als tiefe Reaktionen feststellte. „Patienten, die tiefe Reaktionen verspüren, können die tägliche Einnahme von Medikamenten abbrechen, eine wirkungsvolle Veränderung, die die ständige Erinnerung an Krebs beseitigt“, sagte Byrd.

Kommentare der Autoren: „Die tägliche Einnahme eines Medikaments kann für Patienten eine Erinnerung an die Krankheit sein, daher ist es für Patienten mit Blutkrebs sehr symbolisch, dass sie die Therapie abbrechen können“, bemerkte Byrd.

Die Ergebnisse hätten wichtige Auswirkungen auf Patienten mit CLL, fügte Bryd hinzu. Die Daten zeigten, dass dieser Ansatz Patienten dabei helfen könnte, die kumulative Toxizität zu vermeiden, die mit einer lebenslangen BTKi-Therapie einhergeht. Die Infektionsraten bei den Patienten in dieser Studie waren niedriger als diejenigen, die in der Vergangenheit unter der Einzelwirkstoff-BTKi-Therapie berichtet wurden, was darauf hindeutet, dass die Zugabe von Ianalumab das Infektionsrisiko nicht erhöhte. „Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass möglicherweise eine Kombinationstherapie mit fester Dauer eingesetzt werden kann, um eine Remission zu erreichen und die Belastung durch eine kontinuierliche Behandlung zu verringern“, sagte Byrd.

Studieneinschränkungen: Die Einschränkung dieser Studie liegt in der geringen Stichprobengröße und dem Fehlen einer langfristigen Nachbeobachtung. „Eine größere Studie ist erforderlich, um zu bestätigen, ob dieser Ansatz eine Standardstrategie zur Verkürzung der BTKi-Behandlungsdauer werden kann“, sagte Byrd.

Quellen: