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Forscher bieten neue Einblicke in die neurobiologischen Grundlagen von Autismus-Spektrum-Störungen

Die Ergebnisse einer neuen Studie, die in Cell Reports veröffentlicht wurde und an der Forscher des Luikart Laboratory der Geisel School of Medicine in Dartmouth und des Weston Laboratory der University of Vermont beteiligt waren, liefern weitere Einblicke in die neurobiologischen Grundlagen von Autismus-Spektrum-Störungen (ASD). ) und Hinweise auf mögliche Behandlungen.

In den letzten Jahren haben Forscher eine starke Assoziation zwischen bestimmten mutierten Genen und ASS festgestellt. Eines der häufigsten heißt PTEN, das normalerweise dazu dient, das Zellwachstum zu kontrollieren und die Fähigkeit von Neuronen zu regulieren, die Stärke ihrer Verbindungen zu verändern. Wenn es mutiert ist, ist PTEN nicht nur eine Ursache für ASS, sondern auch für Makrozephalie (vergrößerter Kopf) und Epilepsie.

In früheren Studien haben unser Labor und viele andere gezeigt, dass die PTEN-Mutationen zu einer Zunahme der Anzahl erregender synaptischer Verbindungen zwischen Neuronen bei Mäusen führen – was unserer Meinung nach die grundlegende Grundlage für die Symptome sein könnte, die von ASD-Patienten gezeigt werden.

Bryan Luikart, PhD, außerordentlicher Professor für Molekular- und Systembiologie, Geisel School of Medicine in Dartmouth

Um die bei menschlichen Autismuspatienten gefundenen genetischen Defekte nachzuahmen, haben Luikart und seine Kollegen Viren entwickelt, die das normale Maus-PTEN-Gen „ausschalten“ und durch das mutierte menschliche PTEN-Gen ersetzen. Anschließend verwendeten sie ausgefeilte bildgebende und elektrophysiologische Techniken, um zu untersuchen, wie die neuronale Funktion bei Mäusen verändert wurde.

„Im Wesentlichen haben wir herausgefunden, dass es das Neuron doppelt so groß werden lässt wie ein normales Neuron und dabei etwa viermal so viele synaptische Verbindungen mit anderen Neuronen bildet wie ein normales Neuron“, sagt Luikart. Er stellt fest, dass die Arbeit als Grundlage für die neue Studie diente, in der das Forschungsteam versuchte, mehr über die Rolle anderer Gene und Signalwege beim normalen PTEN-Verlust zu erfahren.

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„Wir konnten feststellen, dass, wenn Sie das als Raptor bekannte Gen entfernen, ein essentielles Gen im mTORC1-Signalweg, es alle neuronalen Überwucherungen und Synapsen rettet, die bei normalem PTEN-Verlust auftreten“, sagt er. „Wir fanden auch heraus, dass durch die Verwendung des Medikaments Rapamycin zur Hemmung des mTORC1-Signalwegs – der für das neuronale Wachstum und die Synapsenbildung notwendig ist – alle Veränderungen des neuronalen Überwucherns gerettet werden.“

In einer klinischen Studie Anfang dieses Jahres, als Rapamycin Kindern verabreicht wurde, zeigte es einen gewissen Nutzen für die Symptome von Autismus. „Eine Einschränkung ist, dass unsere Arbeit darauf hindeutet, dass diese genetischen Veränderungen im Zusammenhang mit ASD wirklich vor dem Auftreten von Symptomen angegangen werden müssen, um die besten Chancen auf eine therapeutische Wirkung zu haben.“

Dennoch haben die Ergebnisse der Studie wichtige Implikationen für ein besseres Verständnis der neurologischen Grundlagen von ASD und die Entwicklung wirksamer Therapien für Patienten.

„Wenn wir feststellen, dass die Behandlung mit einem Medikament wie Rapamycin früh genug die tatsächlichen Verhaltensprobleme von Autismus bei einem menschlichen Patienten behebt, dann sagt uns das, dass wir wirklich an etwas dran sind – dass diese Veränderungen, die wir in unserem sehen und beheben Modellorganismus sind die zelluläre oder physiologische Grundlage von Autismus beim Menschen“, sagt Luikart.

Quelle:

Die Geisel School of Medicine in Dartmouth

Referenz:

Tariq, K., et al. (2022) Unterbrechung von mTORC1 rettet neuronale Überwucherung und Synapsenfunktion, die durch Pten-Verlust fehlreguliert sind. Zellberichte. doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111574.

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