Fehler im EPG5-Gen sind mit seltenen Erkrankungen bei Säuglingen und neurodegenerativen Erkrankungen bei Erwachsenen verbunden

Fehler im EPG5-Gen sind mit seltenen Erkrankungen bei Säuglingen und neurodegenerativen Erkrankungen bei Erwachsenen verbunden

Fehler in einem Gen, von denen bekannt ist, dass sie bei Säuglingen eine schwerwiegende neurologische Entwicklungsstörung verursachen, stehen einer neuen Studie zufolge auch mit der Entwicklung der Parkinson-Krankheit im Jugend- und Erwachsenenalter in Zusammenhang.

Die Studie, veröffentlicht in der Annalen der Neurologieschaute auf ein Gen namens EPG5. Es ist bereits bekannt, dass Fehler in diesem Gen das Vici-Syndrom verursachen – eine seltene und schwere erbliche neurologische Entwicklungsstörung, die früh im Leben auftritt und mehrere Organsysteme betrifft. Jetzt haben Forscher des King’s College London, des University College London (UCL), der Universität zu Köln und des Max-Planck-Instituts für Biologie des Alterns herausgefunden, dass Fehler im selben Gen mit Veränderungen in Nervenzellen zusammenhängen, die zu häufigeren altersbedingten Erkrankungen wie Parkinson-Krankheit und Demenz führen.

Professor Heinz Jungbluth, Professor für pädiatrische Neurologie am King’s College London und Haupt- und Co-Senior-Autor der Studie, sagte: „Diese von Patientenorganisationen unterstützte Forschung wurde durch unsere frühere Beobachtung eines offensichtlich erhöhten Parkinson-Krankheitsrisikos bei Verwandten von Kindern mit Vici-Syndrom angeregt, nachdem unser Team bei King’s dies festgestellt hatte.“ EPG5 ein Treiber dieser Erkrankung zu sein.

„Unsere Arbeit zeigt, dass die Forschung zu (extrem)seltenen Erkrankungen wie dem Vici-Syndrom (von dem derzeit im Vereinigten Königreich weniger als zehn Kinder an dieser Erkrankung leiden) wichtige Erkenntnisse über viel häufigere Erkrankungen liefern und erhebliche Vorteile für die öffentliche Gesundheit haben kann, auch wenn sie selten als Priorität betrachtet wird.“

„Das Verständnis der Ursachen dieser verheerenden und oft lebensverkürzenden Krankheiten ist für die Therapieentwicklung von entscheidender Bedeutung und bietet somit Hoffnung für Patienten und ihre Familien.“

In der bisher größten Studie ihrer Art analysierte das Wissenschaftlerteam klinische und genetische Daten von 211 Personen aus der ganzen Welt mit seltenen Fehlern EPG5. Sie fanden heraus, dass die Auswirkungen dieser genetischen Fehler umfassender und variabler sind als bisher bekannt – während bei einigen Personen vor oder kurz nach der Geburt lebensbeschränkende Formen des Vici-Syndroms festgestellt wurden, zeigten andere viel mildere Symptome, einschließlich Verzögerungen bei Bewegung, Sprache und Lernen.

Die Forscher fanden außerdem heraus, dass es bei einigen der in die Studie einbezogenen Patienten im Jugend- oder frühen Erwachsenenalter zu einem Nervenzellverfall kam, der zu Parkinson und Demenz führte. Die analysierten Gehirnscans zeigten in einigen Fällen eine zusätzliche Eisenansammlung im Gehirn, ein Merkmal anderer, eng miteinander verbundener neurologischer Entwicklungsstörungen.

Unsere Ergebnisse verlinken EPG5 Dysfunktion bis zur Parkinson-Krankheit, wobei hervorgehoben wird, wie neurologische Entwicklungsstörungen und neurodegenerative Störungen mechanistisch miteinander verbunden sein können und zu einer wachsenden Liste solcher Erkrankungen beitragen können. Diese Studie unterstreicht, wie Erkenntnisse aus seltenen Hirnerkrankungen bei Kindern unser Verständnis häufiger bei Erwachsenen auftretender neurodegenerativer Erkrankungen wie Parkinson und Demenz verbessern können.“

Dr. Reza Maroofian, Co-Erstautor der Studie vom UCL Queen Square Institute of Neurology

Der EPG5 Das Gen ist an einem wichtigen zellulären Prozess namens Autophagie beteiligt, bei dem die Zelle unerwünschte oder beschädigte Bestandteile abbaut und sie entweder in neue Teile umwandelt oder entsorgt. Das Protein von EPG5 ist an der letzten Phase dieses Prozesses beteiligt – dem Anbringen der zu entsorgenden Teile an der Abfallentsorgungseinheit der Zelle, um sie aus der Zelle zu entfernen.

Um die Biologie zu erforschen, die ihren Erkenntnissen zugrunde liegt, verwendeten die Forscher von Patienten stammende Zellen und Modellorganismen, darunter Mäuse und den winzigen Spulwurm C. elegansund führte Fehler ein EPG5. Diese Experimente zeigten, dass genetische Fehler im Gen die Fähigkeit der Zelle beeinträchtigen, beschädigte Bestandteile aus der Zelle zu entfernen, was zur Ansammlung von Proteinen führt, die eng mit der Parkinson-Krankheit verbunden sind.

Professor Jungbluth, der auch beratender pädiatrischer Neurologe am Evelina London Children’s Hospital, Guy’s and St Thomas‘ NHS Foundation Trust ist, sagte: „Am Beispiel von EPG5„Unsere Ergebnisse deuten auf ein lebenslanges Kontinuum von früh einsetzenden neurologischen Entwicklungsstörungen und spät einsetzenden neurodegenerativen Störungen hin, und insbesondere auf einen faszinierenden Zusammenhang zwischen abnormaler Nervenentwicklung und Degeneration, der mit demselben grundlegenden zellulären Mechanismus verbunden ist, der bei verschiedenen Arten erhalten bleibt.“

Dr. Manolis Fanto, Dozent für funktionelle Genomik am King’s College London und Co-Hauptautor der Studie, fügte hinzu: „Dieses Projekt unterstreicht die Bedeutung der Zusammenarbeit zwischen Grundlagen- und klinischen Neurowissenschaftlern, um die komplexen mechanistischen Folgen vererbter genetischer Erkrankungen in allen Lebensstadien zu entschlüsseln.“

Die Studie liefert neue Erkenntnisse darüber, wie Fehler in der Autophagie einer Reihe lebenslanger neurologischer Erkrankungen zugrunde liegen können, und kann dazu beitragen, den Weg für zukünftige Behandlungen zu ebnen, die auf diese gemeinsamen Krankheitstreiber abzielen.

Quellen: