Forskningen belyser uppkomsten av immunundanvikande SARS-CoV-2-varianter hos immunförsvagade patienter

Forskningen belyser uppkomsten av immunundanvikande SARS-CoV-2-varianter hos immunförsvagade patienter

Ny forskning som presenteras nästa vecka på ESCMID Global Congress (tidigare ECCMID) i Barcelona, ​​​​Spanien (27-30 april) belyser risken för att nya immunundanvikande SARS-CoV-2-varianter dyker upp hos patienter med nedsatt immunförsvar. Rapporten är av doktoranden Magda Vergouwe, Center for Experimental and Molecular Medicine (CEMM), Amsterdam University Medical Center (Amsterdam UMC), University of Amsterdam, Nederländerna, och kollegor.

De beskriver den förlängda virusutvecklingen hos en patient infekterad med SARS-CoV-2 under 613 dagar, vilket ledde till en kraftigt muterad ny variant. Såvitt författarna vet är detta den längsta varaktigheten av SARS-CoV-2-infektion hittills, även om flera fall som varade i hundratals dagar redan har registrerats.

Medan friska SARS-CoV-2-infekterade patienter kan rensa viruset inom dagar till veckor, kan en immunförsvagad person utveckla en ihållande infektion med förlängd virusreplikation och evolution. Till exempel tros den initiala uppkomsten av Omicron-varianten ha sitt ursprung i en immunsupprimerad individ, vilket understryker vikten av noggrann genomisk övervakning i denna patientpopulation. Dessutom kan användningen av riktat immuntryck, inklusive monoklonala antikroppsterapier och/eller nya antivirala läkemedel, ytterligare främja uppkomsten av virala flyktvarianter.

I sin rapport beskriver Vergouwe och kollegor en 72-årig manlig patient med nedsatt immunförsvar som tagits in på universitetssjukhuset Amsterdam i februari 2022 med en SARS-CoV-2-infektion. Han ansågs immunförsvagad på grund av en historia av allogen stamcellstransplantation för behandling av myelodysplastiskt och myeloproliferativt överlappssyndrom. Detta komplicerades av utvecklingen av lymfom efter transplantationen, för vilken han fick rituximab, som utarmar alla tillgängliga B-celler, inklusive de som normalt producerar antikropparna riktade mot SARS-CoV-2.

Han hade tidigare fått flera SARS-CoV-2-vaccinationer utan att det fanns en mätbar SARS-CoV-2 IgG-antikroppsreaktion vid sjukhusinläggning. Rutinmässig genomisk övervakning avslöjade infektion med Omicron SARS-CoV-2-varianten BA.1.17. Han fick behandling med anti-SARS-CoV-2-antikroppen sotrovimab, anti-IL6-antikroppen sarilumab och dexametason utan klinisk respons.

Efterföljande SARS-CoV-2-sekvensering visade utvecklingen av den kända sotrovimabsistensmutationen S:E340K så tidigt som 21 dagar efter att ha mottagit sotrovimabinfusionen. SARS-CoV-2-specifik T-cellsaktivitet och anti-spik-antikroppsutveckling var minimal under den första månaden, vilket tyder på att patientens immunsystem inte kunde rensa viruset. Den pågående infektionen har lett till uppkomsten av en ny immunundanvikande variant på grund av omfattande utveckling inom värden. Slutligen dog patienten på grund av ett återfall av sin hematologiska sjukdom efter att ha förblivit SARS-CoV-2-positiv med hög virusmängd i totalt 613 dagar. Lyckligtvis har det inte funnits någon dokumenterad överföring av den mycket muterade varianten till sekundära fall i samhället.

Mer specifikt kännetecknades de 613 dagarna efter den första upptäckten av SARS-CoV-2 av flera SARS-CoV-2-relaterade och orelaterade symtomatiska episoder som krävde sjukhusvistelse. Den ihållande SARS-CoV-2-infektionen gjorde att patienten fick längre perioder av isolering och ökad användning av personligt skyddsmaterial under sjukhusvistelse, vilket avsevärt försämrade hans självrapporterade livskvalitet. Helgenomsekvensering av SARS-CoV-2 utfördes på 27 nasofaryngeala prover som samlats in från februari 2022 till september 2023. Detta identifierade över 50 nukleotidmutationer jämfört med BA.1-varianter som för närvarande cirkulerar över hela världen med flera aminosyrasubstitutioner, inklusive substitutionerna för ACE-2-receptorn S:4F5- och S:4F5-receptorn S:4F5 och S:5F5. Dessutom utvecklades flera deletioner i den N-terminala domänen av Spike, vilket tyder på immunflykt.

Författarna säger: "Detta fall belyser risken för ihållande SARS-CoV-2-infektioner hos immunförsvagade individer, eftersom unika SARS-CoV-2-virusvarianter kan uppstå på grund av omfattande utveckling inom värden. Vi betonar vikten av fortsatt genomisk övervakning av SARS-CoV-2-evolutionen hos immunförsvagade individer med ihållande infektioner, med tanke på det potentiella folkhälsohotet som införandet av virala flyktvarianter i samhället utgör."

Även om noggrann övervakning behövs, framhåller författarna att det måste finnas en balans mellan att skydda allmänheten från potentiella nya varianter och human understödjande vård i hemmet för kritiskt sjuka patienter i slutet av livet. Möjliga lösningar kan inkludera ökad medvetenhet om potentiella risker i kombination med tillhandahållande av tidigt tillgängliga diagnostiska tester för kända (familje)kontakter så snart de utvecklar relevanta symtom. Detta bör kombineras med genomisk övervakning för att bedöma hotet mot folkhälsan tillsammans med folkhälsoexperter. Författarna betonar att även om det kan finnas en ökad risk för att nya varianter utvecklas hos patienter med nedsatt immunförsvar, kommer inte varje ny variant hos dessa patienter att utvecklas till en ny variant av oro (VOC) för samhället. De underliggande mekanismerna som är involverade i utvecklingen av en VOC är mycket mer komplexa eftersom de också beror på faktorer i befolkningen som omger patienten, inklusive förekomsten av B- och T-cellsrelaterad immunitet.

Författarna avslutar: "Varaktigheten av en SARS-CoV-2-infektion i detta beskrivna fall är extrem, men längre infektioner förekommer mycket oftare hos patienter med nedsatt immunförsvar än i den allmänna befolkningen. Vårt teams vidare arbete inkluderar att beskriva en kohort av långvariga infektioner hos immunsupprimerade patienter från vårt sjukhus med infektionslängder mellan 1 månad och 2 år. Men ur allmänhetens perspektiv förblir ihållande infektioner sällsynta eftersom den immunförsvagade befolkningen utgör en mycket liten andel av den totala befolkningen."

Källor: