该研究强调了免疫缺陷患者中出现的免疫逃避 SARS-CoV-2 变异体

该研究强调了免疫缺陷患者中出现的免疫逃避 SARS-CoV-2 变异体

将于下周在西班牙巴塞罗那举行的 ESCMID 全球大会（原 ECCMID）（4 月 27 日至 30 日）上公布的新研究强调了免疫功能低下患者中出现新的免疫逃避 SARS-CoV-2 变体的风险。 该报告由荷兰阿姆斯特丹大学实验与分子医学中心 (CEMM)、阿姆斯特丹大学医学中心 (Amsterdam UMC) 的博士生 Magda Vergouwe 及其同事撰写。

他们描述了感染 SARS-CoV-2 的患者在 613 天的时间里病毒的长期发展，这导致了严重突变的新变种。 据作者所知，这是迄今为止 SARS-CoV-2 感染持续时间最长的一次，尽管已经记录了几个持续数百天的病例。

虽然健康的 SARS-CoV-2 感染患者可以在几天到几周内清除病毒，但免疫功能低下的人可能会出现持续感染，病毒复制和进化时间较长。 例如，Omicron 变体的最初出现被认为起源于免疫功能低下的个体，这凸显了对该患者群体进行密切基因组监测的重要性。 此外，使用靶向免疫压力，包括单克隆抗体疗法和/或新型抗病毒药物，可能会进一步促进病毒逃逸变异的出现。

Vergouwe 和同事在他们的报告中描述了阿姆斯特丹大学医院收治的一名 72 岁免疫功能低下的男性患者 2022 年 2 月，感染 SARS-CoV-2。 由于有同种异体干细胞移植治疗骨髓增生异常和骨髓增生重叠综合征的病史，他被认为免疫功能低下。 由于移植后发展为淋巴瘤，情况变得更加复杂，为此他接受了利妥昔单抗治疗，这种疗法会耗尽所有可用的 B 细胞，包括那些通常产生针对 SARS-CoV-2 抗体的细胞。

他此前曾接种过多次 SARS-CoV-2 疫苗，入院时未出现可测量的 SARS-CoV-2 IgG 抗体反应。 常规基因组监测显示感染了 Omicron SARS-CoV-2 变种 BA.1.17。 他接受了抗 SARS-CoV-2 抗体 sotrovimab、抗 IL6 抗体 sarilumab 和地塞米松治疗，但没有临床反应。

随后的 SARS-CoV-2 测序显示，早在接受 sotrovimab 输注后 21 天，就出现了已知的 sotrovimab 耐药突变 S:E340K。 SARS-CoV-2 特异性 T 细胞活性和抗刺突抗体的产生在第一个月内极小，表明患者的免疫系统无法清除病毒。 由于宿主体内的广泛进化，持续的感染导致了一种新的免疫逃避变体的出现。 最终，该患者在 SARS-CoV-2 阳性且病毒载量高的情况下持续 613 天后，因血液病复发而死亡。 幸运的是，没有记录表明高度突变的变体会传播给社区中的继发病例。

更具体地说，首次检测到 SARS-CoV-2 后 613 天的特点是出现多次与 SARS-CoV-2 相关和无关的症状发作，需要住院治疗。 SARS-CoV-2的持续感染导致患者在住院期间需要更长的隔离时间和更多的个人防护材料的使用，这显着损害了他自述的生活质量。 对 2022 年 2 月至 2023 年 9 月收集的 27 个鼻咽样本进行了 SARS-CoV-2 全基因组测序。与目前全球流行的 BA.1 变体相比，发现了 50 多个核苷酸突变，其中有多个氨基酸替换，包括 ACE-2 受体结合位点替换 S:L452M/K 和 S:Y453F。 此外，Spike N 端结构域出现多个缺失，表明免疫逃逸。

作者说：“该病例凸显了免疫功能低下个体持续感染 SARS-CoV-2 的风险，因为宿主体内的广泛进化可能会出现独特的 SARS-CoV-2 病毒变种。 考虑到病毒逃逸变体引入社区所带来的潜在公共卫生威胁，我们强调对持续感染的免疫功能低下个体的 SARS-CoV-2 进化进行持续基因组监测的重要性。“

尽管需要密切监测，但作者强调，在保护公众免受潜在新变种侵害和为危重患者临终时在家提供人道支持护理之间必须取得平衡。 可能的解决方案可能包括提高对潜在风险的认识，并在已知（家庭）接触者出现相关症状时立即为其提供早期诊断检测。 这应与基因组监测相结合，与公共卫生专家一起评估对公共卫生的威胁。 作者强调，虽然免疫功能低下患者中出现新变异的风险可能会增加，但并非这些患者中的每一个新变异都会发展成为社区关注的新变异（VOC）。 VOC 发生的潜在机制要复杂得多，因为它们还取决于患者周围人群的因素，包括 B 细胞和 T 细胞相关免疫的流行程度。

作者得出结论：“本例中描述的 SARS-CoV-2 感染持续时间非常长，但较长的感染在免疫功能低下的患者中发生的频率比一般人群要高得多。 我们团队的进一步工作包括描述我们医院免疫功能低下患者的一组长期感染，感染持续时间在 1 个月到 2 年之间。 然而，从普通公众的角度来看，持续感染仍然很少见，因为免疫功能低下的人群只占总人口的很小一部分。“

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