A kutatók felfedezik, hogy az entamoeba histolytica hogyan azonosítja az immunrendszert

A kutatók felfedezik, hogy az entamoeba histolytica hogyan azonosítja az immunrendszert

Az egysejtű parazitaEntamoeba histolyticaÉvente 50 millió embert fertőz meg, és közel 70 ezret öl meg. Általában ez a rossz, alakváltó amőba nem okoz rosszabbat, mint a hasmenés. De néha súlyos, akár halálos megbetegedéseket is okoz, mivel fekélyeket okoz a vastagbélben, elfolyósítja a máj egyes részeit, és behatol az agyba és a tüdőbe.

Bármit meg tud ölni, amit rádob, bármilyen típusú emberi sejtet. "

Katherine Ralston, egyetemi docens, Mikrobiológiai és Molekuláris Genetikai Tanszék

E. histolyticamég az immunrendszert is kikerülheti – és elpusztíthatja azokat a fehérvérsejteket, amelyeknek fel kellene venniük a harcot ellenük.

A tudósok küzdöttek, hogy megértsék, hogyan teszi ezt. De a májusi számában megjelent új cikkbenTrendek a parazitológiábanRalston és laboratóriuma egy tervet dolgozott ki a végleges harcra, genetikai eszközökkel, hogy feltárja fehérjéi és génjei működését.

„Minden parazitát alábecsülik, deE. histolyticakülönösen elgondolkodtató" – mondta Ralston. A tanulmányhoz szükséges eszközök elkészítése évekig tartott. Útközben azonban olyan meglepetéseket fedezett fel, amelyek megalapozhatják a jobb kezeléseket.

Egy mikroszkopikus méretű gyilkos gyilkos fegyverének megtalálása

E. histolyticaszennyezett élelmiszer vagy víz elfogyasztása után kerül be a vastagbélbe, általában a rossz vízhigiénés állapotú fejlődő országokban. Az Egyesült Államokban leggyakrabban olyan embereknél észlelik, akik nemrégiben tengerentúli utakon vettek részt, vagy más országokból vándoroltak be.

Fajneve, a Histolytica „szövetsérülést” jelent – ​​mert az általa megfertőzött szervekben kezdeti salakanyag-zsebeket, úgynevezett tályogokat hoz létre. Miközben tombol az ember szervein, nem eszi meg megfelelően az általa elpusztított sejteket. Ehelyett elhagyja a sérült sejteket, hogy kiöntsék tartalmukat, miközben beköltözik, hogy megöljön más sejteket.

Ralston 2011-ben kezdte el tanulmányozni ezt a félelmetes kis fenevadat, a Virginiai Egyetem posztdoktori ösztöndíja során. Akkoriban az emberek azt hitték, hogy megöli a sejteket azáltal, hogy mérget fecskendeznek beléjük. De amikor mikroszkóppal nézte, valami egészen mást látott.

E. histolyticavalójában harapásokat vett ki az emberi sejtekből. A mikroszkóp ránézett: „Látta, hogy az emberi sejt kis darabjai letörnek” – mondta. Ezek a befogott sejtfragmensek, amelyek mikroszkópjuk alatt fluoreszkáló zölden világítottak, felhalmozódtak az amőbában.

A Nature folyóiratban 2014-ben publikálták azt a jelentésüket, amely szerint a parazita a „trogocitózisnak” nevezett folyamat révén megöli a sejteket. „Ez fontos volt” – mondta. „Új terápiák vagy vakcinák kifejlesztéséhez valóban tudnod kell, hogyanE. histolyticaKárosítja a szöveteket. "

Ralston 2022-ben fedezte fel, hogy az emberi sejtek egyes részeinek lenyelése után rezisztenssé válik az emberi immunrendszer egyik fő összetevőjével szemben – a "komplement fehérjéknek" nevezett molekulák osztályával szemben, amely megtalálja és elpusztítja a behatoló sejteket.

A BioRxivben 2024 októberében megjelent új tanulmányban Ralston és Maura Ruyechan és Wesley Huang végzős hallgatók megállapították, hogy az amőba úgy éri el ezt az ellenállást, hogy az emberi sejtek külső membránjaiból fehérjéket vesz fel, és azokat saját külső felületére helyezi. E humán fehérjék közül kettő, a CD46 és CD55, megakadályozza, hogy a komplement fehérjék az amőba felszínére költözzenek.

Lényegében az amőbák megölik az emberi sejteket, majd álcázásként megölik fehérjeruhájukat, így kikerülhetik az emberi immunrendszert.

Eszközök építése tudományos felfedezésekhez

Más kórokozókkal, például a HIV-vel és a szalmonellával kapcsolatban a tudósok gyors előrehaladást értek el azáltal, hogy számos gént azonosítottak, majd nagy áteresztőképességű kísérleteket végeztek, hogy egyenként kiiktassák ezeket a géneket, hogy megtalálják azokat, amelyek kritikusak a betegségek kialakulásában. De ezzel nehéz voltE. histolytica.

A 2005-ben szekvenált genom ötször nagyobb, mint a Salmonella és 2500-szor nagyobb, mint a HIV-é. Az informatika elemzése évekig tartó fejlődést igényelt a bioinformatikában. De egy 2013-as tanulmány végre valami ígéreteset mutatott:E. histolyticaaz „RNS-inhibíciónak” (RNAi) nevezett sejtfolyamatot használja hangerőszabályzóként génjei expressziójának szabályozására.

"Úgy gondoltuk, hogy ezt egy eszközzé tudjuk alakítani a genomjának megértéséhez" - mondta Ralston. 2021-ben ő, Ruyechan, Huang és hat UC Davis kolléga publikált egy tanulmányt, amely bemutatja az általuk kifejlesztett ilyen eszközt. „RNSi-könyvtáruk” lehetővé teszi számukra, hogy egyenként gátolják a parazita 8734 ismert génjének expresszióját.

Ralston, Huang és Ruyechan a Trends in Parasitology címlapjaként ebben a hónapban megjelent cikkükben egy tervet mutat be ennek az RNSi-rendszernek a használatával az amőbák számára fontos dolgok elvégzéséhez szükséges gének gyors azonosítására, például: B. emberi sejtek harapásakor vagy fehérjéik ellopásakor.

Elkötelezettek, hogy ezt a CRISPR génszerkesztő eszközzel kombinálják. Ez a megközelítés lehetővé tette számukra, hogy fluoreszcens markerekkel jelöljék meg a fehérjéket, hogy mikroszkóp alatt megfigyelhessék, hogyan hatnak egymásra. vagy a gének és fehérjék kis részeinek törlése, hogy megtalálják azokat a specifikus részeket, amelyek kritikusan fontosak és gyógyszerekkel megcélozhatók.

"Most látjuk a fényt az alagút végén, és úgy gondoljuk, hogy ez megvalósítható" - mondta Huang, aki azt szorgalmazza, hogy a kutatói közösség fejlessze ki a CRISPR-t az amőbák számára.

Az alapkutatástól az orvosi áttörésekig

A történeteE. histolyticaIllusztrálja az alapkutatás értékét – és azt, hogy ezek hogyan járulnak hozzá az orvosi áttörésekhez az elkövetkező években.

Évekbe telt, mire a kutatók megtanulták, hogyan lehet ezt a parazitát a laboratóriumban termeszteni, és még több évbe telt, amíg Ralston rájött, hogyan harapja meg az emberi sejteket és állítja össze fehérjéit, hogy elkerülje az immunrendszert. Még a genomjának szekvenálása után is időbe telt, amíg Ralston és más tudósok kísérleti eszközöket fejlesztettek ki a szétválasztáshoz. Ez képezi az alapot azoknak a géneknek vagy fehérjéknek az azonosításához, amelyeket vakcinák vagy új gyógyszerek célba vehetnek.

„A tudomány egy építési folyamat” – mondta Ralston. „Egyik eszközt a másikra kell építenie, amíg végre készen áll az új kezelések felfedezésére.”

Ralston munkáját a National Institutes of Health finanszírozta, és támogatta az Amerikai Mikrobiológiai Társaság, a Pew Charitable Trusts, a Hellman Alapítvány és a Hartwell Alapítvány támogatását. Ez a kutatás több UC Davis Research alaplétesítményt is felhasznált, beleértve a fénymikroszkópos képalkotó létesítményt, a Bioinformatics Core Facilityt és a Molekuláris és Genomikus Képalkotó Központot.

Az RNAi könyvtárat bemutató 2021-es tanulmány további szerzői: Akhila Bettadapur, Rene Suleiman, Hannah Miller és Tammie Tam (UC Davis College of Biological Sciences); Samuel Hunter és Matthew Settes (UC Davis Genome Center); és Charles Barbieri (Seqmatic LLC, Fremont, CA).

Források: