Un estudio descubre un mecanismo oculto detrás de las rápidas variantes de COVID

Un estudio descubre un mecanismo oculto detrás de las rápidas variantes de COVID

El virus SARS-CoV-2 que causa la COVID tiene la inquietante capacidad de crear con frecuencia variantes de sí mismo. Otros virus también mutan, pero a medida que el SARS-CoV-2 se propagó rápidamente entre la población humana durante la pandemia y mató a millones de personas, la evolución dinámica del virus planteó un problema grave: desafió repetidamente la respuesta inmune de nuestro cuerpo en la lucha contra el virus y obstaculizó el proceso de suministro de vacunas actualizadas.

Comprender el mecanismo genético que impulsa la capacidad del SARS-CoV-2 para generar variantes puede ser de gran ayuda para mantener a raya al COVID. En este estudio publicado enmicrobiología naturalInvestigadores de la Facultad de Medicina de Baylor e instituciones colaboradoras desarrollaron una nueva tecnología llamada tARC-seq, que descubrió un mecanismo genético que influye en la divergencia del SARS-CoV-2 y permitió al equipo calcular la tasa de mutación del SARS-CoV-2. Utilizando tARC-seq, los investigadores del laboratorio también detectaron nuevas mutaciones en el SARS-CoV-2 en células infectadas, resumiendo las observaciones de los datos de secuenciación del virus pandémico global. Los resultados pueden ser útiles para monitorear la evolución del virus en la población humana.

El virus SARS-CoV-2 utiliza ARN en lugar de ADN para almacenar su información genética. Nuestro laboratorio ha estado interesado durante mucho tiempo en estudiar la biología del ARN, y cuando surgió el SARS-CoV-2, decidimos estudiar su proceso de replicación del ARN, que suele ser propenso a errores en los virus de ARN”.

Dr. Christophe Herman, autor correspondiente del estudio y profesor de genética molecular y humana, Facultad de Medicina de Baylor

Los investigadores querían rastrear los errores de replicación del ARN porque son fundamentales para comprender cómo evoluciona, cambia y se adapta el virus a medida que se propaga entre la población humana. Sin embargo, los métodos actuales carecían de precisión para detectar nuevas mutaciones raras del SARS-CoV-2, particularmente en muestras con pequeñas cantidades de virus, por ejemplo de pacientes.

"Debido a que las muestras de pacientes contienen muy pocas copias de ARN del SARS-CoV-2, es difícil distinguir entre los errores de la ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) del SARS-CoV-2, la enzima que produce copias del ARN de este virus, y los errores de las otras enzimas utilizadas en el análisis de secuencia", dijo Herman, miembro del Centro Integral del Cáncer Dan L Duncan. "Hemos desarrollado una técnica que llamamos secuenciación de consenso de ARN precisa dirigida (tARC-seq) que nos permite medir errores reales al copiar ARN específico que está presente en cantidades muy pequeñas".

Una nueva perspectiva sobre los impulsores de la diversidad de variantes del SARS-CoV-2

La idea original era que, dado que el SARS-CoV-2 tiene un mecanismo interno para reparar los errores que comete RdRp, el virus no debería evolucionar ni mutar muy rápidamente.

"Esta idea contrastaba con el hecho de que con frecuencia surgían nuevas variantes de COVID en todo el mundo durante la pandemia", dijo Herman. "Desde el inicio de la pandemia, hemos visto una serie de variantes destacadas, incluidas Alpha, Beta, Delta y Omicron, así como variantes dentro de estos grupos".

Utilizando su herramienta de análisis mejorada, Herman y sus colegas determinaron con precisión la frecuencia de mutación del SARS-CoV-2 y los tipos de mutaciones, tanto en cultivos celulares en el laboratorio como en muestras clínicas. "Descubrimos que la tasa de mutación era más alta de lo esperado originalmente, y esto explica la aparición frecuente de variantes de COVID", dijo Herman.

También descubrieron que hay puntos críticos en el ARN del SARS-CoV-2, lugares que son más susceptibles a mutaciones que otros. "Por ejemplo, identificamos un punto de acceso en la región del ARN que corresponde a la proteína de pico, la proteína que permite que el virus ingrese a las células. Además, el ARN de la proteína de pico se compone de muchas vacunas", dijo Herman.

El método tARC-seq también reveló que la generación de nuevas variantes implicaba un cambio de plantilla. "Descubrimos que cuando se copia una plantilla o secuencia de ARN, RdRp salta a otra plantilla en un virus cercano y luego continúa copiando el ARN, de modo que la nueva copia de ARN resultante es una mezcla de ambas plantillas de ARN", dijo Herman. "Este cambio de plantilla conduce a inserciones o eliminaciones de secuencias que conducen a la variabilidad viral. También observamos mutaciones complejas. El SARS-CoV-2 explota estos dos poderosos mecanismos biológicos, los cambios de plantilla y las mutaciones complejas, que permiten una evolución rápida". Generación de variantes para adaptarse y persistir en las poblaciones humanas”.

"Fue interesante y emocionante ver que tARC-seq nos permitió capturar la aparición de nuevas mutaciones en cultivos celulares de laboratorio que recapitulan las mutaciones observadas con datos de secuenciación de pandemias globales", dijo Herman. "Nuestra nueva tecnología captura una instantánea de nuevas mutaciones en muestras clínicas de pacientes individuales y puede ser útil para monitorear la evolución del virus en la población humana".

La autora principal Catherine C. Bradley, Chen Wang, Alasdair JE Gordon, Alice X. Wen, Pamela N. Luna, Matthew B. Cooke, Brendan F. Kohrn, Scott R. Kennedy, Vasanthi Avadhanula, Pedro A. Piedra, Olivier Lichtarge, Chad A. Shaw y Shannon E. Ronca contribuyen a este trabajo. Los autores están afiliados a una o más de las siguientes instituciones: Baylor College of Medicine, University of Washington y Texas Children's Hospital.

El estudio fue apoyado por las subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud R01GM088653, 3R01AG061105-03S1, 1R21CA259780 y 1R21HG011229 y la subvención DBI-2032904 de la Fundación Nacional de Ciencias.

Fuentes: