Une étude découvre un mécanisme caché derrière les variantes rapides du COVID

Une étude découvre un mécanisme caché derrière les variantes rapides du COVID

Le virus SARS-CoV-2 qui cause le COVID a la capacité inquiétante de créer fréquemment des variantes de lui-même. D'autres virus mutent également, mais comme le SRAS-CoV-2 s'est propagé rapidement dans la population humaine pendant la pandémie et a tué des millions de personnes, l'évolution dynamique du virus a posé un problème sérieux : il a remis en question à plusieurs reprises la réponse immunitaire de notre corps dans la lutte contre le virus et a entravé le processus de fourniture de vaccins mis à jour.

Comprendre le mécanisme génétique qui détermine la capacité du SRAS-CoV-2 à générer des variantes peut grandement contribuer à maintenir le COVID à distance. Dans cette étude publiée dansMicrobiologie naturelleLes chercheurs du Baylor College of Medicine et des institutions collaboratrices ont développé une nouvelle technologie appelée tARC-seq, qui a découvert un mécanisme génétique influençant la divergence du SRAS-CoV-2 et a permis à l'équipe de calculer le taux de mutation du SRAS-CoV-2. En utilisant tARC-seq, les chercheurs du laboratoire ont également détecté de nouvelles mutations du SRAS-CoV-2 dans les cellules infectées, résumant les observations des données de séquençage du virus pandémique mondial. Les résultats peuvent être utiles pour surveiller l’évolution du virus dans la population humaine.

Le virus SARS-CoV-2 utilise l’ARN au lieu de l’ADN pour stocker ses informations génétiques. Notre laboratoire s’intéresse depuis longtemps à l’étude de la biologie de l’ARN, et lorsque le SRAS-CoV-2 est apparu, nous avons décidé d’étudier son processus de réplication de l’ARN, qui est généralement sujet aux erreurs dans les virus à ARN.

M. Christophe Herman, auteur correspondant d'étude et professeur de génétique moléculaire et humaine, Baylor College of Medicine

Les chercheurs voulaient suivre les erreurs de réplication de l’ARN car elles sont essentielles à la compréhension de la façon dont le virus évolue, change et s’adapte à mesure qu’il se propage dans la population humaine. Cependant, les méthodes actuelles manquaient de précision pour détecter de nouvelles mutations rares du SRAS-CoV-2, en particulier dans des échantillons contenant un petit nombre de virus, provenant par exemple de patients.

"Étant donné que les échantillons de patients contiennent très peu de copies de l'ARN du SRAS-CoV-2, il est difficile de faire la distinction entre les erreurs de l'ARN polymérase ARN-dépendante du SRAS-CoV-2 (RdRp), l'enzyme qui fait des copies de l'ARN de ce virus, et les erreurs des autres enzymes utilisées dans l'analyse de séquence", a déclaré Herman, membre du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center. « Nous avons développé une technique que nous appelons Targeted Accurate RNA Consensus Sequencing (tARC-seq) qui nous permet de mesurer les erreurs réelles lors de la copie d’un ARN spécifique présent en très petites quantités. »

Une nouvelle perspective sur les moteurs de la diversité des variantes du SRAS-CoV-2

L’idée initiale était que, comme le SRAS-CoV-2 dispose d’un mécanisme interne pour réparer les erreurs commises par RdRp, le virus ne devrait pas évoluer ou muter très rapidement.

« Cette idée contrastait avec le fait que de nouvelles variantes du COVID apparaissaient fréquemment dans le monde pendant la pandémie », a déclaré Herman. « Depuis le début de la pandémie, nous avons observé un certain nombre de variantes importantes, notamment Alpha, Beta, Delta et Omicron, ainsi que des variantes au sein de ces groupes. »

Grâce à leur outil d’analyse amélioré, Herman et ses collègues ont déterminé avec précision la fréquence des mutations du SRAS-CoV-2 et les types de mutations, à la fois dans des cultures cellulaires en laboratoire et dans des échantillons cliniques. « Nous avons constaté que le taux de mutation était plus élevé que prévu initialement, ce qui explique l’émergence fréquente de variantes du COVID », a déclaré Herman.

Ils ont également découvert qu’il existe des points chauds dans l’ARN du SRAS-CoV-2, des endroits plus sensibles aux mutations que d’autres. "Par exemple, nous avons identifié un point chaud dans la région de l'ARN qui correspond à la protéine Spike, la protéine qui permet au virus de pénétrer dans les cellules. De plus, l'ARN de la protéine Spike est constitué de nombreux vaccins", a déclaré Herman.

La méthode tARC-seq a également révélé que la génération de nouvelles variantes impliquait un changement de modèle. "Nous avons constaté que lorsqu'une matrice ou une séquence d'ARN est copiée, RdRp passe à une autre matrice sur un virus voisin, puis continue de copier l'ARN, de sorte que la nouvelle copie d'ARN résultante soit un mélange des deux modèles d'ARN", a déclaré Herman. "Ce commutateur de modèle conduit à des insertions ou à des délétions de séquences qui conduisent à une variabilité virale. Nous avons également observé des mutations complexes. Le SRAS-CoV-2 exploite ces deux puissants mécanismes biologiques, les commutateurs de modèle et les mutations complexes, qui permettent une évolution rapide." Génération de variantes pour s’adapter et persister dans les populations humaines.

"C'était intéressant et passionnant de voir que tARC-seq nous a permis de capturer l'émergence de nouvelles mutations dans des cultures cellulaires en laboratoire qui récapitulent les mutations observées avec les données de séquençage pandémique mondiales", a déclaré Herman. « Notre nouvelle technologie capture un instantané des nouvelles mutations dans les échantillons cliniques de patients individuels et peut être utile pour surveiller l’évolution du virus dans la population humaine. »

Les auteurs principaux Catherine C. Bradley, Chen Wang, Alasdair JE Gordon, Alice X. Wen, Pamela N. Luna, Matthew B. Cooke, Brendan F. Kohrn, Scott R. Kennedy, Vasanthi Avadhanula, Pedro A. Piedra, Olivier Lichtarge, Chad A. Shaw et Shannon E. Ronca contribuent à ce travail. Les auteurs sont affiliés à une ou plusieurs des institutions suivantes : Baylor College of Medicine, Université de Washington et Texas Children's Hospital.

L'étude a été financée par les subventions R01GM088653, 3R01AG061105-03S1, 1R21CA259780 et 1R21HG011229 des National Institutes of Health et par la subvention DBI-2032904 de la National Science Foundation.

Sources :