Codeína (antitússico) (monografia)

Codeína (antitússico) (monografia)

introdução

Usos da codeína (antitússico)

Tosse

A codeína é usada isoladamente ou em combinação com outros antitússicos ou expectorantes para o alívio sintomático da tosse improdutiva. Como o reflexo da tosse pode ser um mecanismo fisiológico útil que limpa as vias aéreas de corpos estranhos e excesso de secreções e pode ajudar a prevenir ou reverter a atelectasia, os supressores da tosse não devem ser usados ​​indiscriminadamente.

Os antitússicos contendo codeína não devem ser utilizados em pacientes com menos de 18 anos de idade. (Veja Precauções: Precauções para Crianças.)

Dosagem e administração de codeína (antitússico).

Administração

O sulfato de codeína e o fosfato de codeína são administrados por via oral como antitússicos.

dosagem

Tosse

As preparações de codeína devem ser administradas na menor dose eficaz e tão raramente quanto possível para minimizar o desenvolvimento de tolerância e dependência física. Uma dose reduzida é indicada em pacientes de baixo risco e em idosos muito idosos.

A dosagem antitussígena oral usual de preparações convencionais de fosfato de codeína ou sulfato de codeína (liberação imediata) em adultos é de 10 a 20 mg a cada 4 a 6 horas, não excedendo 120 mg por dia.

Precauções com codeína (antitússico)

Efeitos colaterais

Os efeitos colaterais são raros com doses antitússicas orais padrão de codeína. Foram relatadas náuseas, vômitos, prisão de ventre em doses repetidas, tonturas, sedação, palpitações, coceira e raramente sudorese excessiva e inquietação. Embora doses equianalgésicas de codeína e morfina produzam níveis semelhantes de depressão respiratória, a depressão respiratória raramente ocorre com doses antitússicas orais de codeína.

Precauções e contra-indicações

A codeína está contraindicada em crianças menores de 12 anos para tratar tosses e resfriados. Além disso, o FDA afirma que o uso de medicamentos antitússicos contendo codeína não é recomendado em pacientes pediátricos menores de 18 anos. (Veja Precauções: Precauções para Crianças.)

Indivíduos que são metabolizadores ultrarrápidos de substratos do citocromo P-450 (CYP) 2D6 provavelmente terão concentrações séricas de morfina mais altas do que o esperado, o metabólito ativo da codeína; Portanto, o FDA afirma que a codeína não deve ser usada nesses pacientes. (Ver Farmacocinética: Farmacogenômica.)

Como o uso concomitante de agonistas opiáceos e benzodiazepínicos ou outros depressores do SNC pode causar sedação profunda, depressão respiratória, coma e morte, os antitússicos opiáceos devem ser evitados em pacientes que recebem depressores do SNC. (Ver Interações medicamentosas.) Os pacientes que recebem codeína e/ou seus cuidadores devem ser informados dos riscos associados ao uso terapêutico ou ilícito concomitante de benzodiazepínicos, álcool ou outros depressores do SNC.

Ao utilizar preparações contendo codeína em combinação fixa com outros medicamentos, devem ser levados em consideração os cuidados, precauções e contra-indicações aplicáveis ​​a cada ingrediente.

Em pacientes com asma ou enfisema pulmonar, o uso indiscriminado de antitússicos pode provocar insuficiência respiratória devido ao aumento da viscosidade das secreções brônquicas e à supressão do reflexo da tosse.

Tolerância e dependência física podem ocorrer após administração prolongada de codeína. Os pacientes devem ser avisados ​​de que a codeína pode prejudicar sua capacidade de realizar atividades que exijam alerta mental ou coordenação física (por exemplo, operar máquinas, dirigir um veículo motorizado). A codeína deve ser usada com cautela em pacientes debilitados. O medicamento também deve ser utilizado com cautela em pacientes submetidos a toracotomia ou laparotomia, pois a supressão do reflexo de tosse nesses pacientes pode levar à retenção de secreção no pós-operatório.

A FDA afirma que o uso de codeína não é recomendado em mulheres que amamentam, especialmente naquelas que apresentam evidências de metabolismo ultrarrápido dos substratos do CYP2D6. Eventos adversos graves (por exemplo, sedação excessiva, dificuldade de amamentação, depressão respiratória), incluindo morte, foram relatados em bebês amamentados expostos à codeína. Foi relatado um caso de toxicidade por opiáceos resultando em morte neonatal no bebê amamentado por uma mulher que recebia codeína; Os testes genéticos da mulher revelaram que ela era uma metabolizadora ultrarrápida da codeína. (Ver Farmacocinética: Farmacogenômica.) Concentrações de morfina superiores às esperadas foram encontradas no leite materno e no sangue infantil. A sonolência também foi relatada com mais frequência em bebês amamentados cujas mães receberam codeína em combinação com paracetamol do que em bebês cujas mães receberam apenas paracetamol. Evidências de metabolismo ultrarrápido de substratos do CYP2D6 foram encontradas em algumas dessas mulheres. As concentrações de morfina no leite materno são baixas e relacionadas à dose em mulheres que são metabolizadoras normais da codeína. Embora não sejam usados ​​rotineiramente na prática clínica, testes aprovados pela FDA (por exemplo, o teste AmpliChip CYP450) estão disponíveis para identificar o genótipo CYP2D6 de um indivíduo. No entanto, os testes por si só podem não prever adequadamente o risco de efeitos secundários. Os bebês expostos à codeína através do leite materno devem ser monitorados de perto quanto a sinais clínicos de toxicidade por opiáceos (por exemplo,. sedação, dificuldade em amamentar ou respirar, hipotensão). Se tais sintomas ocorrerem, os cuidadores devem procurar tratamento médico imediato para o bebê.

A codeína está contra-indicada em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao medicamento.

Precauções pediátricas

Pacientes pediátricos que recebem codeína para tratamento de tosse e resfriado, especialmente aqueles que são obesos, têm apneia obstrutiva do sono ou doença pulmonar grave, ou apresentam evidência de metabolismo ultrarrápido dos substratos do CYP2D6, apresentam risco aumentado de depressão respiratória. Entre janeiro de 1969 e maio de 2015, o Sistema de Notificação de Eventos Adversos (AERS) da FDA recebeu 64 notificações de depressão respiratória em todo o mundo, incluindo 24 notificações de mortes associadas ao uso de codeína em pacientes pediátricos com menos de 18 anos de idade; Em todos os 10 relatórios que forneceram informações sobre o estado do metabolizador do CYP2D6, os pacientes eram metabolizadores ultrarrápidos ou extensos dos substratos do CYP2D6. (Ver Farmacocinética: Farmacogenômica.) A maioria dos casos de depressão respiratória, incluindo a maioria das mortes, ocorreu em crianças menores de 12 anos. Pode ocorrer depressão respiratória mesmo que as concentrações séricas de codeína ou morfina estejam dentro da faixa terapêutica; Um paciente, cujas concentrações estavam dentro da faixa terapêutica, morreu após usar codeína para tratamento da dor após amigdalectomia e adenoidectomia. Além disso, uma revisão iniciada em 2014 pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) encontrou 14 casos de toxicidade por morfina, incluindo 4 mortes, em crianças com idades entre os 17 dias e os 6 anos que receberam codeína para aliviar os sintomas de uma infecção do trato respiratório superior (por exemplo, tosse).

Como os riscos de depressão respiratória, uso indevido, uso indevido, dependência, overdose e morte superam os benefícios potenciais em pacientes pediátricos, o FDA afirma que medicamentos antitússicos contendo opiáceos, incluindo codeína, não devem ser usados ​​em pacientes pediátricos com menos de 18 anos de idade. Além disso, o uso de codeína no tratamento da tosse é contraindicado em menores de 12 anos. A FDA exige a inclusão desta advertência contra o uso antitússico de codeína em pacientes pediátricos menores de 18 anos de idade e esta contra-indicação ao uso antitússico de codeína em crianças menores de 12 anos de idade na rotulagem de produtos para tosse e resfriado contendo codeína disponíveis mediante prescrição; A FDA também está considerando ações regulatórias adicionais para produtos de combinação fixa para tosse e resfriado contendo codeína, que estão disponíveis sem receita médica em alguns estados. A FDA e a EMA acreditam que tosses e constipações são geralmente doenças autolimitadas e que as evidências da eficácia da codeína no tratamento destas condições em crianças são limitadas.

Eventos adversos graves, incluindo mortes, também foram relatados em crianças que receberam codeína para controle da dor.

Interações com outros medicamentos

O uso simultâneo de agonistas opiáceos e benzodiazepínicos ou outros depressores do SNC (por exemplo, ansiolíticos, sedativos, hipnóticos, sedativos, relaxantes musculares, anestesia geral, antipsicóticos, outros agonistas opiáceos, álcool) pode resultar em sedação profunda, depressão respiratória, coma e morte. Os antitússicos agonistas opiáceos devem ser evitados em pacientes que tomam benzodiazepínicos, outros depressores do SNC ou álcool. O uso concomitante de agonistas opiáceos e medicamentos serotoninérgicos pode causar síndrome da serotonina.

Toxicidade aguda

Doses tóxicas de codeína podem causar euforia, agitação, convulsões, delírio, hipotensão, miose, pulso lento, taquicardia, anestesia, rubor facial, zumbido, fadiga, fraqueza muscular e colapso circulatório ou paralisia respiratória. A codeína deve ser descontinuada se ocorrer algum dos efeitos acima. Insuficiência respiratória, coma e morte ocorreram em crianças pequenas que receberam doses orais de codeína de 5-12 mg/kg. A depressão respiratória grave resultante de toxicidade aguda pode ser revertida pela administração de um antagonista opiáceo (por exemplo, cloridrato de naloxona).

farmacologia

A codeína causa supressão do reflexo da tosse através de uma ação direta no centro da tosse na medula cerebral e parece ter um efeito secante nas membranas mucosas do trato respiratório e aumentar a viscosidade das secreções brônquicas. Com base no peso, o efeito antitússico da codeína é menor que o da morfina. A codeína também tem um leve efeito analgésico e sedativo.

Farmacocinética da codeína (antitússico).

A codeína é bem absorvida pelo trato gastrointestinal. Após administração oral, o pico do efeito antitússico geralmente ocorre dentro de 1-2 horas e o efeito antitússico pode durar até 4 horas. A codeína é liberada no leite.

A codeína, como outros derivados do fenantreno, é metabolizada no fígado. A droga sofre O-desmetilação (pelo citocromo P-450). [CYP] isoenzima 2D6), N-desmetilação (por CYP3A4) e conjugação parcial com ácido glucurônico e é excretada na urina como norcodeína e morfina nas formas livre e conjugada. Quantidades insignificantes de codeína e seus metabólitos são encontradas nas fezes.

A codeína é metabolizada pelo sistema enzimático microssomal CYP, principalmente CYP3A4 e, em menor extensão, CYP2D6 (debrisoquina hidroxilase). Embora a isoenzima CYP2D6 seja responsável por apenas 10% do metabolismo da codeína, ela desempenha um papel essencial na conversão da droga em seu metabólito ativo O-desmetilado, a morfina.

Farmacogenômica:O metabolismo de certos medicamentos, incluindo a codeína, é influenciado pelo polimorfismo CYP2D6. Indivíduos sem alelos funcionais do gene CYP2D6 são descritos como metabolizadores fracos, indivíduos com um ou dois alelos funcionais são descritos como metabolizadores extensos e indivíduos portadores de um gene duplicado ou amplificado são descritos como metabolizadores ultrarrápidos. Diferenças geneticamente determinadas no metabolismo dos medicamentos podem influenciar a resposta de uma pessoa a um medicamento ou o risco de um evento adverso. Indivíduos que são metabolizadores fracos não apresentam efeitos analgésicos da codeína; Indivíduos que são metabolizadores ultrarrápidos provavelmente terão concentrações séricas de morfina superiores às esperadas.

Variações no polimorfismo CYP2D6 ocorrem em diferentes frequências em subpopulações de diferentes origens étnicas ou raciais. Aproximadamente 1-7% dos caucasianos e 10-30% dos etíopes e da Arábia Saudita carregam o genótipo associado ao metabolismo ultrarrápido dos substratos do CYP2D6.

Química e estabilidade

Química

A codeína é um antitússico agonista opiáceo à base de fenantreno. A codeína ocorre como cristais incolores ou brancos ou como um pó cristalino branco e é ligeiramente solúvel em água e facilmente solúvel em álcool. Os sais de fosfato e sulfato da codeína ocorrem como cristais brancos em forma de agulha ou pós cristalinos brancos. O fosfato de codeína é muito solúvel em água e ligeiramente solúvel em álcool. O sulfato de codeína é solúvel em água e ligeiramente solúvel em álcool. Devido à sua melhor solubilidade em água, o fosfato de codeína é mais comumente usado para composição espontânea.

estabilidade

Os comprimidos de sulfato de codeína devem ser armazenados em recipientes bem fechados e resistentes à luz, em temperatura inferior a 40°C, preferencialmente entre 15-30°C.

Preparativos

Os excipientes em preparações de medicamentos comerciais podem ter efeitos clinicamente significativos em alguns indivíduos; Detalhes podem ser encontrados na respectiva rotulagem do produto.

Para obter informações sobre a escassez de um ou mais desses medicamentos, visite o ASHP Drug Shortages Resource Center.

As preparações de codeína estão sujeitas a controle sob a Lei Federal de Substâncias Controladas de 1970.

Fosfato de codeína

* Disponível de um ou mais fabricantes, distribuidores e/ou reembaladores sob nomes genéricos (não proprietários)

Guaifenesina e fosfato de codeína

* Disponível de um ou mais fabricantes, distribuidores e/ou reembaladores sob nomes genéricos (não proprietários)

Sulfato de codeína

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