Tezacaftor und Ivacaftor (Monographie)

Tezacaftor und Ivacaftor (Monographie)

Einführung

Verwendungsmöglichkeiten für Tezacaftor und Ivacaftor

Mukoviszidose

Behandlung von Mukoviszidose bei Patienten ab 6 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind oder mindestens eine Mutation im CFTR-Gen aufweisen, die auf die Kombinationstherapie anspricht.

Von der FDA als Orphan Drug zur Behandlung von Mukoviszidose ausgewiesen.

Wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, verwenden Sie einen von der FDA zugelassenen Mukoviszidose-Mutationstest, um das Vorhandensein von CFTR-Mutationen festzustellen, und führen Sie anschließend eine Überprüfung mit bidirektionaler Sequenzierung durch, wenn dies in den Anweisungen zum Mutationstest empfohlen wird.

Die Lungenleitlinie der Cystic Fibrosis Foundation aus dem Jahr 2018 befasst sich speziell mit der Verwendung von CFTR-Modulatoren bei Patienten mit Mukoviszidose. Tezacaftor/Ivacaftor wurde nach Veröffentlichung der Leitlinie zugelassen und wird daher nicht behandelt.

Dosierung und Verabreichung von Tezacaftor und Ivacaftor

Allgemein

Screening vor der Behandlung

  • Wählen Sie Patienten für die Behandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor basierend auf klinischen und/oder In-vitro-Testdaten danach aus, ob sie 2 Kopien der F508del-Mutation oder mindestens eine Mutation im CFTR-Gen haben, die auf Tezacaftor/Ivacaftor reagiert. Wenn der Genotyp des Patienten unbekannt ist, verwenden Sie einen von der FDA zugelassenen Mukoviszidose-Mutationstest, um das Vorhandensein einer CFTR-Mutation festzustellen, und führen Sie anschließend eine Überprüfung mit bidirektionaler Sequenzierung durch, wenn dies in den Anweisungen zum Mutationstest empfohlen wird.

  • Ermitteln Sie die ALT- und AST-Basiskonzentrationen im Serum.

  • Augenärztliche Grunduntersuchungen werden bei pädiatrischen Patienten empfohlen.

Patientenüberwachung

  • Bewerten Sie die ALT- und AST-Konzentrationen im Serum alle 3 Monate während des ersten Therapiejahres und danach jährlich. Bei Patienten mit ALT- oder AST-Erhöhungen in der Vorgeschichte ist eine häufigere Überwachung in Betracht zu ziehen. Überwachen Sie Patienten, die erhöhte ALT-, AST- oder Bilirubinkonzentrationen entwickeln, genau, bis die Anomalien verschwinden.

  • Bei pädiatrischen Patienten werden augenärztliche Nachuntersuchungen empfohlen.

Verwaltung

Mündliche Verabreichung

Oral mit fetthaltiger Nahrung verabreichen (z. B. Eier, Käse, Nüsse, Vollmilch, Fleisch, mit Butter oder Ölen zubereitete Speisen), um die systemische Absorption des Arzneimittels zu erhöhen.

Tabletten im Ganzen schlucken.

Dosierung

Erhältlich als Kit mit 4 wöchentlichen Blisterkarten mit 7 Tabletten mit 100 mg Tezacaftor in fester Kombination mit 150 mg Ivacaftor, zusammengepackt mit 7 Tabletten mit 150 mg Ivacaftor in Einzelform.

Auch als Kit erhältlich, das 4 wöchentliche Blisterkarten mit 7 Tabletten enthält, die 50 mg Tezacaftor in einer festen Kombination mit 75 mg Ivacaftor enthalten, zusammen mit 7 Tabletten, die 75 mg Ivacaftor als Einzeldosis enthalten.

Pädiatrische Patienten

Mukoviszidose
Oral

Kinder von 6 bis <12 Jahren mit einem Gewicht <30 kg: Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg einmal täglich morgens und Ivacaftor 75 mg als Einzeldosis einmal täglich abends (Einnahme im Abstand von etwa 12 Stunden).

Kinder von 6 bis <12 Jahren mit einem Gewicht von ≥ 30 kg: Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg einmal täglich morgens und Einzeldosis Ivacaftor 150 mg einmal täglich abends (Einnahme im Abstand von etwa 12 Stunden).

Kinder ≥ 12 Jahre: Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg einmal täglich morgens und Einzeldosis Ivacaftor 150 mg einmal täglich abends (Einnahme im Abstand von etwa 12 Stunden).

Bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitoren ist eine Dosisanpassung erforderlich.

Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendung mäßiger oder starker CYP3A-Inhibitoren
Oral

Pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren mit einem Gewicht <30 kg, die einen moderaten CYP3A-Hemmer erhalten (z. B. Erythromycin, Fluconazol): Verabreichen Sie Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg Fixkombinationstabletten einmal jeden zweiten Tag und Ivacaftor 75 mg als Einzeldosis einmal jeden zweiten Tag an jedem zweiten Tag morgens. Bei solchen Patienten darf nicht die Abenddosis von 75 mg Ivacaftor als Einzeldosis verabreicht werden.

Pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren mit einem Gewicht von ≥ 30 kg, die einen moderaten CYP3A-Hemmer erhalten (z. B. Erythromycin, Fluconazol): 100 mg/150 mg Ivacaftor-Fixkombinationstabletten einmal jeden zweiten Tag und Ivacaftor 150 mg als Einzeldosis einmal jeden zweiten Tag an jedem zweiten Tag morgens verabreichen. Bei solchen Patienten darf nicht die Abenddosis von 150 mg Ivacaftor als Einzeldosis verabreicht werden.

Pädiatrische Patienten ≥ 12 Jahre, die einen moderaten CYP3A-Inhibitor erhalten (z. B. Erythromycin, Fluconazol): Verabreichen Sie Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg Fixkombinationstabletten einmal jeden zweiten Tag und Ivacaftor 150 mg als Einzeldosis einmal jeden zweiten Tag an jedem zweiten Tag morgens. Bei solchen Patienten darf nicht die Abenddosis von 150 mg Ivacaftor als Einzeldosis verabreicht werden.

Pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren mit einem Gewicht von <30 kg, die einen starken CYP3A-Hemmer erhalten (z. B. Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telithromycin, Voriconazol): Verabreichen Sie Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg Fixkombinationstabletten zweimal wöchentlich im Abstand von etwa 3–4 Tagen. Bei solchen Patienten darf nicht die Abenddosis von 75 mg Ivacaftor als Einzeldosis verabreicht werden.

Pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren mit einem Gewicht von ≥ 30 kg, die einen starken CYP3A-Hemmer erhalten(z. B. Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telithromycin, Voriconazol): Verabreichen Sie Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg Fixkombinationstabletten zweimal wöchentlich im Abstand von etwa 3–4 Tagen. Bei solchen Patienten darf nicht die Abenddosis von 150 mg Ivacaftor als Einzeldosis verabreicht werden.

Pädiatrische Patienten ≥ 12 Jahre, die einen starken CYP3A-Inhibitor erhalten (z. B. Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telithromycin, Voriconazol): Verabreichen Sie Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg Fixkombinationstabletten zweimal wöchentlich im Abstand von etwa 3–4 Tagen. Bei solchen Patienten darf nicht die Abenddosis von 150 mg Ivacaftor als Einzeldosis verabreicht werden.

Erwachsene

Mukoviszidose
Oral

Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg einmal täglich morgens und Einzeldosis Ivacaftor 150 mg einmal täglich abends (Einnahme im Abstand von etwa 12 Stunden).

Bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitoren ist eine Dosisanpassung erforderlich.

Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendung mäßiger oder starker CYP3A-Inhibitoren
Oral

Bei gleichzeitiger Anwendung von a mäßiger CYP3A-Inhibitor (z. B. Erythromycin, Fluconazol): Verabreichen Sie Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg Fixkombinationstabletten einmal jeden zweiten Tag und Ivacaftor 150 mg als Einzeldosis einmal jeden zweiten Tag, jeweils an wechselnden Tagen morgens. Verabreichen Sie nicht die Abenddosis von 150 mg Ivacaftor als Einzeldosis.

Bei gleichzeitiger Anwendung von a starker CYP3A-Inhibitor (z. B. Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telithromycin, Voriconazol): Verabreichen Sie Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg Fixkombinationstabletten zweimal wöchentlich im Abstand von etwa 3–4 Tagen. Verabreichen Sie nicht die Abenddosis von 150 mg Ivacaftor als Einzeldosis.

Besondere Populationen

Leberfunktionsstörung

Leichte Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A): Dosisanpassung nicht erforderlich.

Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren mit einem Gewicht von <30 kg und mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B): Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg einmal täglich morgens. Bei solchen Patienten darf nicht die Abenddosis von 75 mg Ivacaftor als Einzeldosis verabreicht werden.

Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren mit einem Gewicht von ≥ 30 kg und mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B): Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg einmal täglich morgens. Bei solchen Patienten darf nicht die Abenddosis von 150 mg Ivacaftor als Einzeldosis verabreicht werden.

Patienten ≥ 12 Jahre mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B): Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg einmal täglich morgens. Bei solchen Patienten darf nicht die Abenddosis von 150 mg Ivacaftor als Einzeldosis verabreicht werden.

Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren mit einem Gewicht von <30 kg und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C): Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg einmal täglich morgens oder seltener. Bei solchen Patienten darf nicht die Abenddosis von 75 mg Ivacaftor als Einzeldosis verabreicht werden.

Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren mit einem Gewicht von ≥ 30 kg und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C): Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg einmal täglich morgens oder seltener. Bei solchen Patienten darf nicht die Abenddosis von 150 mg Ivacaftor als Einzeldosis verabreicht werden.

Patienten ≥12 Jahre mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C): Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg einmal täglich morgens oder seltener. Bei solchen Patienten darf nicht die Abenddosis von 150 mg Ivacaftor als Einzeldosis verabreicht werden.

Nierenfunktionsstörung

Leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsstörung: Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Schwere Nierenfunktionsstörung oder terminale Nierenerkrankung (ESRD): Vorsicht geboten.

Geriatrische Patienten

Derzeit liegen keine konkreten Dosierungsempfehlungen vor.

Vorsichtsmaßnahmen für Tezacaftor und Ivacaftor

Kontraindikationen

  • Keiner.

Warnungen/Vorsichtsmaßnahmen

Lebereffekte

Es wurde über erhöhte ALT- oder AST-Konzentrationen berichtet.

Beurteilen Sie die ALT- und AST-Konzentrationen im Serum vor Beginn der Therapie, alle 3 Monate im ersten Jahr und danach jährlich. Bei Patienten mit ALT- oder AST-Erhöhungen in der Vorgeschichte ist eine häufigere Überwachung in Betracht zu ziehen. Überwachen Sie Patienten, die erhöhte ALT-, AST- oder Bilirubinkonzentrationen entwickeln, genau, bis die Anomalien verschwinden.

Unterbrechen Sie die Therapie bei Patienten mit ALT- oder AST-Erhöhungen um das Fünffache des ULN oder bei Patienten mit ALT- oder AST-Erhöhungen um das Dreifache des ULN, wenn sie mit erhöhten Bilirubinkonzentrationen um das Zweifache des ULN einhergehen. Berücksichtigen Sie nach Abklingen der ALT- oder AST-Erhöhungen die Vorteile und Risiken einer Wiederaufnahme der Therapie.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, wurden berichtet. Brechen Sie die Therapie ab, wenn Anzeichen oder Symptome einer schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktion auftreten, und leiten Sie eine geeignete Therapie ein. Berücksichtigen Sie Nutzen und Risiken für den Patienten, wenn Sie entscheiden, ob die Behandlung wieder aufgenommen werden soll.

Wechselwirkungen mit CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren verringert die systemische Exposition von Ivacaftor erheblich und kann die Exposition von Tezacaftor verringern. Eine verringerte Exposition kann die therapeutische Wirksamkeit verringern. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen.

Augeneffekte

Bei pädiatrischen Patienten, die eine Tezacaftor/Ivacaftor-Kombinationstherapie oder eine Ivacaftor-Monotherapie erhielten, wurde über Augenlinsentrübungen (nicht angeborener Natur) berichtet. Bei pädiatrischen Patienten werden augenärztliche Grunduntersuchungen und Nachuntersuchungen empfohlen.

Spezifische Populationen

Schwangerschaft

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung der Tezacaftor/Ivacaftor-Kombinationstherapie oder ihrer einzelnen Komponenten bei schwangeren Frauen vor. Hinweise auf Teratogenität oder nachteilige Auswirkungen auf die fetale Entwicklung wurden bei Tieren, die Tezacaftor oder Ivacaftor erhielten, nicht beobachtet. Es liegen keine Tierdaten zur gleichzeitigen Anwendung von Tezacaftor und Ivacaftor vor. Plazentatransfer von Tezacaftor bei trächtigen Ratten beobachtet; Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurde eine Plazentaübertragung von Ivacaftor beobachtet.

Stillzeit

Wird bei Ratten in die Milch abgegeben; Es ist nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht. Berücksichtigen Sie die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens sowie die klinische Bedeutung der Therapie für die Frau, wenn Sie entscheiden, ob Sie Vorsicht walten lassen oder mit dem Stillen aufhören sollten. Auswirkungen von Tezacaftor/Ivacaftor in fester Kombination auf gestillte Säuglinge oder die Milchproduktion sind unbekannt.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten unter 6 Jahren sind nicht erwiesen.

Die Wirksamkeit bei Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren wurde aus den Wirksamkeitsergebnissen bei Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren extrapoliert und durch pharmakokinetische Populationsanalysen gestützt, die ähnliche Arzneimittelexpositionen bei Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren und solchen im Alter von ≥ 12 Jahren zeigten. Das Sicherheitsprofil bei Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren ähnelt dem, das bei Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren beobachtet wurde.

Geriatrische Verwendung

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen bei Patienten ≥ 65 Jahren vor, um festzustellen, ob geriatrische Patienten anders reagieren als jüngere Erwachsene.

Leberfunktionsstörung

Leichte Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A): Wirkung auf die Pharmakokinetik nicht untersucht; Dosisanpassung nicht erforderlich.

Mäßige Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B): Erhöhte Exposition; Dosisreduktion empfohlen.

Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C): Wirkung auf die Pharmakokinetik nicht untersucht, aber erhöhte Exposition erwartet. Nach Abwägung von Risiken und Nutzen der Therapie mit Vorsicht und in reduzierter Dosierung anwenden.

Nierenfunktionsstörung

Nicht untersucht bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung oder bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz.

Leichte oder mittelschwere Nierenfunktionsstörung: Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Schwere Nierenfunktionsstörung (Clcr ≤ 30 ml/Minute) oder ESRD: Mit Vorsicht anwenden.

Häufige Nebenwirkungen

Nebenwirkungen (≥3 % der Patienten): Kopfschmerzen, Übelkeit, Verstopfung der Nebenhöhlen, Schwindel.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Tezacaftor ist ein Substrat von CYP3A-Isoenzymen (z. B. CYP3A4, CYP3A5), P-Glykoprotein (P-gp)-Transport, Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP) und organischem Anionentransportpolypeptid (OATP) 1B1.

Ivacaftor ist ein empfindliches Substrat von CYP3A. In vitro hat Ivacaftor das Potenzial, CYP3A und P-gp zu hemmen und kann auch CYP2C9 hemmen.

Arzneimittel, die hepatische mikrosomale Enzyme beeinflussen oder durch diese metabolisiert werden

CYP3A-Substrate: Keine Dosisanpassung erforderlich.

Starke CYP3A-Inhibitoren: Pharmakokinetische Wechselwirkung (möglicherweise erhöhte Tezacaftor- und Ivacaftor-Exposition). Reduzieren Sie die Dosierung auf Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg in einer festen Kombination zweimal wöchentlich im Abstand von etwa 3–4 Tagen. Ivacaftor 150 mg darf nicht als Einzeldosis verabreicht werden.

Mäßige CYP3A-Inhibitoren: Pharmakokinetische Wechselwirkung (möglicherweise erhöhte Tezacaftor- und Ivacaftor-Exposition). Bei Erwachsenen, Kindern ≥ 12 Jahren und Kindern 6 bis < 12 Jahren mit einem Gewicht ≥ 30 kg reduzieren Sie die Dosierung auf Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg in fester Kombination einmal jeden zweiten Tag in Kombination mit Ivacaftor 150 mg als Einzeldosis einmal jeden zweiten Tag, an wechselnden Tagen. Bei solchen Patienten darf nicht die Abenddosis von 150 mg Ivacaftor als Einzeldosis verabreicht werden. Bei Kindern im Alter von 6 bis <12 Jahren und einem Gewicht von <30 kg reduzieren Sie die Dosierung auf Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg in fester Kombination einmal jeden zweiten Tag in Kombination mit Ivacaftor 75 mg als Einzeldosis einmal jeden zweiten Tag, verabreicht an jedem zweiten Tag. Bei solchen Patienten darf nicht die Abenddosis von 75 mg Ivacaftor als Einzeldosis verabreicht werden.

Starke CYP3A-Induktoren: Pharmakokinetische Wechselwirkung (verminderte Ivacaftor-Exposition; verringerte Tezacaftor-Exposition erwartet). Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.

Arzneimittel, die vom P-Glykoprotein-Transport betroffen sind

P-gp-Substrate: Pharmakokinetische Wechselwirkung (mögliche erhöhte Exposition, verlängerte therapeutische Wirkung oder erhöhtes Risiko von Nebenwirkungen des Substratarzneimittels). Bei gleichzeitiger Verwendung von P-gp-Substraten mit geringer therapeutischer Breite ist Vorsicht geboten; Patienten angemessen überwachen.

Spezifische Medikamente

Drogen oder Lebensmittel

Interaktion

Kommentare

Antikonvulsiva (Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin)

Mögliche verringerte Tezacaftor- und Ivacaftor-Exposition und verringerte Wirksamkeit von Tezacaftor/Ivacaftor

Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

Antimykotika, Azole (Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol)

Itraconazol: Die gleichzeitige Anwendung mit Tezacaftor/Ivacaftor führt zu einer 4- bzw. 15,6-fach erhöhten AUC von Tezacaftor bzw. Ivacaftor

Fluconazol: Die gleichzeitige Anwendung mit Ivacaftor führt zu einer dreifach erhöhten AUC von Ivacaftor; Die gleichzeitige Anwendung mit Tezacaftor kann die Tezacaftor-Exposition etwa um das Doppelte erhöhen

Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol: Bei Erwachsenen, Kindern ≥ 12 Jahren und Kindern 6 bis < 12 Jahren mit einem Gewicht ≥ 30 kg reduzieren Sie die Dosierung auf Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg zweimal wöchentlich, etwa 3–4 Tage getrennt (verabreichen Sie nicht die Abenddosis von 150 mg Ivacaftor als Einzeldosis); Bei Kindern im Alter von 6 bis <12 Jahren und einem Gewicht von <30 kg reduzieren Sie die Dosierung auf Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg zweimal wöchentlich im Abstand von ca. 3–4 Tagen (verabreichen Sie nicht die Abenddosis von Ivacaftor 75 mg als Einzeldosis).

Fluconazol: Bei Erwachsenen, Kindern ≥ 12 Jahren und Kindern 6 bis < 12 Jahren mit einem Gewicht ≥ 30 kg reduzieren Sie die Dosierung auf 100 mg Tezacaftor/150 mg Ivacaftor einmal jeden zweiten Tag und als Einzeldosis 150 mg Ivacaftor einmal jeden zweiten Tag Tag, an jedem zweiten Tag verabreicht (verabreichen Sie nicht die Abenddosis von 150 mg Ivacaftor als Einzeldosis); Bei Kindern im Alter von 6 bis <12 Jahren und einem Gewicht von <30 kg reduzieren Sie die Dosierung auf Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg in fester Kombination einmal jeden zweiten Tag in Kombination mit Ivacaftor 75 mg als Einzeldosis einmal jeden zweiten Tag, verabreicht an jedem zweiten Tag ( nicht die Abenddosis von 75 mg Ivacaftor als Einzeldosis verabreichen)

Antimykobakterien (Rifabutin, Rifampin)

Rifabutin: Möglicherweise verringerte Tezacaftor- und Ivacaftor-Exposition und verringerte Wirksamkeit von Tezacaftor/Ivacaftor

Rifampin: Reduzierte Ivacaftor-Exposition um 89 %; verringerte Tezacaftor-Exposition ebenfalls erwartet; möglicherweise verringerte Wirksamkeit von Tezacaftor/Ivacaftor

Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

Ciprofloxacin

Keine klinisch relevante Auswirkung auf die Tezacaftor- oder Ivacaftor-Exposition

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich

Digoxin

Erhöhte Digoxin-Exposition; mögliche verlängerte therapeutische Wirkung von Digoxin oder erhöhtes Risiko von Digoxin-assoziierten Nebenwirkungen

Gleichzeitig mit Vorsicht anwenden und entsprechend überwachen

Erythromycin

Möglicherweise erhöhte Tezacaftor- und Ivacaftor-Exposition

Bei Erwachsenen, Kindern ≥ 12 Jahren und Kindern 6 bis < 12 Jahren mit einem Gewicht ≥ 30 kg reduzieren Sie die Dosierung auf Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg einmal jeden zweiten Tag und als Einzeldosis Ivacaftor 150 mg einmal jeden zweiten Tag. an jedem zweiten Tag verabreicht (verabreichen Sie nicht die Abenddosis von 150 mg Ivacaftor als Einzeldosis); Bei Kindern im Alter von 6 bis <12 Jahren und einem Gewicht von <30 kg reduzieren Sie die Dosierung auf Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg in fester Kombination einmal jeden zweiten Tag in Kombination mit Ivacaftor 75 mg als Einzeldosis einmal jeden zweiten Tag, verabreicht an jedem zweiten Tag ( nicht die Abenddosis von 75 mg Ivacaftor als Einzeldosis verabreichen)

Östrogene und Gestagene

Ethinylestradiol und Norethindron: Keine wesentliche Auswirkung auf die Exposition gegenüber Ethinylestradiol, Norethindron, Tezacaftor oder Ivacaftor

Hormonelle Kontrazeptiva: Es ist nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva beeinträchtigt

Grapefruit oder Grapefruitsaft

Möglicherweise erhöhte Tezacaftor- und Ivacaftor-Exposition

Gleichzeitige Anwendung vermeiden

Immunsuppressiva (Cyclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus)

Mögliche erhöhte Exposition gegenüber Immunsuppressiva, verlängerte therapeutische Wirkung oder erhöhtes Risiko immunsuppressiver Nebenwirkungen

Gleichzeitig mit Vorsicht anwenden; Patienten angemessen überwachen

Pitavastatin

Keine wesentliche Auswirkung auf die Pitavastatin-Exposition

Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Mögliche verringerte Tezacaftor- und Ivacaftor-Exposition und verringerte Wirksamkeit von Tezacaftor/Ivacaftor

Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

Sulfonylharnstoffe

Glimepirid, Glipizid: Mögliche erhöhte Exposition von Glimepirid oder Glipizid (CYP2C9-Substrate)

Gleichzeitig mit Vorsicht verwenden

Warfarin

Mögliche erhöhte Exposition gegenüber Warfarin (CYP2C9-Substrat)

Überwachen Sie die INR

Pharmakokinetik von Tezacaftor und Ivacaftor

Absorption

Bioverfügbarkeit

Die maximalen Plasmakonzentrationen von Tezacaftor und Ivacaftor werden etwa 4 bzw. 6 Stunden nach oraler Verabreichung im nicht ernährten Zustand erreicht.

Die systemische Exposition steigt mit einem Akkumulationsverhältnis von etwa 1,5 (für Tezacaftor) und etwa 2,2 (für Ivacaftor).

Steady-State-Konzentrationen von Tezacaftor (einmal täglich) und Ivacaftor (zweimal täglich) werden innerhalb von 8 bzw. 3–5 Tagen erreicht.

Essen

Die Verabreichung einer Einzeldosis einer Fixkombination von Tezacaftor/Ivacaftor mit fetthaltiger Nahrung führte zu einer etwa dreifach höheren systemischen Ivacaftor-Exposition im Vergleich zur Verabreichung im Nüchternzustand; systemische Expositionen von Tezacaftor ähneln denen, die bei Verabreichung im nüchternen Zustand beobachtet werden.

Besondere Populationen

Leichte Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A): Wirkung auf die Pharmakokinetik nicht untersucht.

Mäßige Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B): Die AUCs und maximalen Plasmakonzentrationen von Tezacaftor und Ivacaftor stiegen im Vergleich zu gesunden Personen um 36 bzw. 50 %. In einer separaten Studie wurde im Vergleich zu gesunden Personen eine zweifach erhöhte AUC beobachtet, die Spitzenplasmakonzentrationen waren jedoch zwischen den beiden Gruppen ähnlich.

Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C): Wirkung auf die Pharmakokinetik nicht untersucht. Es wird erwartet, dass die systemische Exposition höher ist als bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung.

Nierenfunktionsstörung: Nicht untersucht bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung oder bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz. Populationspharmakokinetische Daten deuten darauf hin, dass eine leichte oder mittelschwere Nierenfunktionsstörung die Clearance von Tezacaftor nicht wesentlich beeinflusst.

Pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis <18 Jahren: Basierend auf Analysen der Populationspharmakokinetik sind die Expositionen von Tezacaftor und Ivacaftor denen bei Erwachsenen ähnlich.

Verteilung

Ausmaß

Wird bei Ratten in die Milch abgegeben; Es ist nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht.

Plasmaproteinbindung

Tezacaftor: Ungefähr 99 % (hauptsächlich Albumin).

Ivacaftor: Ungefähr 99 % (hauptsächlich α1-saures Glykoprotein, Albumin).

Beseitigung

Stoffwechsel

Tezacaftor: Wird weitgehend hauptsächlich durch CYP3A4 und 3A5 zu drei zirkulierenden Hauptmetaboliten (M1, M2, M5) metabolisiert. M1 hat eine ähnliche Wirksamkeit wie das Ausgangsarzneimittel und ist pharmakologisch aktiv; M2 hat eine geringere pharmakologische Aktivität als M1; M5 ist inaktiv. M3 ist ein Nebenmetabolit, der durch direkte Glucuronidierung entsteht.

Ivacaftor: Wird weitgehend hauptsächlich durch CYP3A4 und 3A5 zu zwei Hauptmetaboliten (M1, M6) metabolisiert. M1 hat etwa ein Sechstel der Wirksamkeit von Ivacaftor; M6 ist inaktiv.

Eliminierungsroute

Tezacaftor: Hauptsächlich unverändert im Stuhl ausgeschieden (72 % als unveränderter Wirkstoff oder M2-Metabolit); 14 % werden im Urin ausgeschieden (hauptsächlich als M2-Metabolit).

Ivacaftor: Wird nach metabolischer Umwandlung hauptsächlich mit dem Kot ausgeschieden (87,8 %). Ivacaftor und Metaboliten werden nur minimal im Urin ausgeschieden (6,6 %).

Halbwertszeit

Tezacaftor: 15 Stunden bei Patienten mit Mukoviszidose.

Ivacaftor: 13,7 Stunden bei Patienten mit Mukoviszidose.

Stabilität

Lagerung

Oral

Tablets

20–25°C (Ausflüge zwischen 15–30°C zulässig).

Aktionen

  • Die Tezacaftor/Ivacaftor-Kombinationstherapie enthält zwei Medikamente, die direkt auf das CFTR-Protein wirken, einen Chloridkanal, der an der Epithelzelloberfläche in mehreren Organen vorhanden ist, die am Salz- und Flüssigkeitstransport beteiligt sind. Tezacaftor ist ein CFTR-Korrektor; Ivacaftor ist ein CFTR-Potentiator.

  • Mutationen im CFTR-kodierenden Gen beeinflussen die Menge oder Funktion dieses Proteins an der Zelloberfläche und führen zu Mukoviszidose.

  • Tezacaftor erleichtert die Verarbeitung und den Transport ausgewählter mutierter Formen des CFTR-Proteins zur Zelloberfläche.

  • Ivacaftor erleichtert den erhöhten Chloridtransport, indem es die Wahrscheinlichkeit einer Kanalöffnung (oder Gating) des CFTR-Proteins an der Zelloberfläche erhöht.

  • Die kombinierte Wirkung von Tezacaftor und Ivacaftor erhöht die Menge und Funktion von CFTR an der Zelloberfläche, was zu einem erhöhten Chloridtransport führt.

  • In vitro erhöhte Tezacaftor/Ivacaftor den Chloridtransport in Fischer-Ratten-Schilddrüsenzellen (FRT), die bestimmte CFTR-Mutationen exprimierten, um mindestens 10 % im Vergleich zum Ausgangswert. In klinischen Studien verbesserte Tezacaftor/Ivacaftor die Lungenfunktion und verringerte die Chloridkonzentration im Schweiß bei Patienten, die homozygot oder heterozygot für die F508del-Mutation waren.

  • Von Patienten wird erwartet, dass sie auf Tezacaftor/Ivacaftor ansprechen, wenn sie einen homozygoten CFTR-Genotyp mit F508del-Mutation besitzen oder wenn sie mindestens 1 Kopie einer ansprechenden CFTR-Mutation haben.

  • Mit Ausnahme des homozygoten F508del-Genotyps reagieren CFTR-Genmutationen, die nicht auf eine Ivacaftor-Monotherapie ansprechen, voraussichtlich nicht auf Tezacaftor/Ivacaftor.

Beratung für Patienten

  • Weisen Sie Patienten darauf hin, die Patienteninformationen des Herstellers zu lesen.

  • Empfehlen Sie den Patienten, Tezacaftor/Ivacaftor zusammen mit fetthaltigen Nahrungsmitteln (z. B. Eiern, Butter, Erdnussbutter, Käsepizza, Vollmilchmilchprodukten) einzunehmen, um die systemische Absorption des Arzneimittels zu erhöhen.

  • Wenn die Einnahme einer Tezacaftor/Ivacaftor-Dosis um ≤ 6 Stunden versäumt wird, nehmen Sie die Dosis zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit ein, sobald Sie sich daran erinnern. Wenn eine Dosis um mehr als 6 Stunden versäumt wird, lassen Sie die Dosis aus und nehmen Sie die nächste Dosis zum regulären Zeitpunkt ein. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, um eine vergessene Dosis auszugleichen.

  • Bedeutung einer Dosisreduktion bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B). Berücksichtigen Sie vor Beginn der Therapie die Risiken und Vorteile von Tezacaftor/Ivacaftor bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C). Bedeutung einer Dosisreduktion bei solchen Patienten.

  • Risiko erhöhter Leberfunktionstestergebnisse. Überwachen Sie die Leberfunktionstests vor Beginn der Behandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor, alle 3 Monate während des ersten Therapiejahres und danach jährlich.

  • Informieren Sie die Patienten über die ersten Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Hautausschlag, Nesselsucht, Juckreiz, Gesichtsschwellung, Engegefühl in der Brust und pfeifende Atmung. Raten Sie den Patienten, die Therapie sofort abzubrechen und ihren Arzt zu kontaktieren oder die Notaufnahme aufzusuchen, wenn diese Symptome auftreten.

  • Bei einigen pädiatrischen Patienten wurden Augenlinsentrübungen (Katarakt) beobachtet. Bedeutung von ophthalmologischen Grunduntersuchungen und Nachuntersuchungen bei pädiatrischen Patienten, die Tezacaftor/Ivacaftor erhalten.

  • Es ist wichtig, Ärzte über bestehende oder geplante Begleittherapien zu informieren, einschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Medikamente, Vitamine und Kräuterzusätze, sowie über alle Begleiterkrankungen (z. B. Leberfunktionsstörung). Die gleichzeitige Anwendung von Tezacaftor/Ivacaftor mit empfindlichen CYP3A-Inhibitoren und -Induktoren erfordert besondere Aufmerksamkeit.

  • Es ist wichtig, dass Frauen Ärzte informieren, wenn sie schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder stillen möchten.

  • Informieren Sie die Patienten über weitere wichtige Vorsichtsinformationen.

Weitere Informationen

Die American Society of Health-System Pharmacists, Inc. versichert, dass die in der beigefügten Monographie bereitgestellten Informationen mit angemessener Sorgfalt und in Übereinstimmung mit den professionellen Standards auf diesem Gebiet formuliert wurden. Die Leser werden darauf hingewiesen, dass es sich bei Entscheidungen bezüglich des Drogenkonsums um komplexe medizinische Entscheidungen handelt, die die unabhängige, informierte Entscheidung eines entsprechenden medizinischen Fachpersonals erfordern, und dass die in der Monographie enthaltenen Informationen nur zu Informationszwecken bereitgestellt werden. Für genauere Informationen sollte die Kennzeichnung des Herstellers herangezogen werden. Die American Society of Health-System Pharmacists, Inc. befürwortet oder empfiehlt die Verwendung von Arzneimitteln nicht. Die in der Monographie enthaltenen Informationen sind kein Ersatz für eine medizinische Versorgung.

Vorbereitungen

Hilfsstoffe in handelsüblichen Arzneimittelzubereitungen können bei manchen Personen klinisch bedeutsame Wirkungen haben; Einzelheiten finden Sie auf der jeweiligen Produktkennzeichnung.

Informationen zu Engpässen bei einem oder mehreren dieser Präparate finden Sie im ASHP Drug Shortages Resource Center.

AHFS DI Essentials™. © Copyright 2024, Ausgewählte Änderungen 10. März 2024. American Society of Health-System Pharmacists, Inc., 4500 East-West Highway, Suite 900, Bethesda, Maryland 20814.

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