Sandimmune

Verschreibungsinformationen für Sandimmune

Auf dieser Seite
  • Beschreibung
  • Klinische Pharmakologie
  • Indikationen und Verwendung
  • Kontraindikationen
  • Warnungen
  • Vorsichtsmaßnahmen
  • Informationen zur Patientenberatung
  • Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
  • Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
  • Überdosierung
  • Dosierung und Anwendung
  • Wie geliefert/Lagerung und Handhabung

WARNUNG

Nur Ärzte mit Erfahrung in der immunsuppressiven Therapie und der Behandlung von Organtransplantationspatienten sollten Sandimmun (Cyclosporin) verschreiben. Patienten, die das Arzneimittel erhalten, sollten in Einrichtungen behandelt werden, die über ausreichende Labor- und unterstützende medizinische Ressourcen verfügen und über entsprechendes Personal verfügen. Der für die Erhaltungstherapie verantwortliche Arzt sollte über alle für die Nachsorge des Patienten erforderlichen Informationen verfügen.

Sandimmun (Cyclosporin) sollte zusammen mit Nebennierenrinden-Kortikosteroiden verabreicht werden, jedoch nicht mit anderen Immunsuppressiva. Eine erhöhte Anfälligkeit für Infektionen und die mögliche Entwicklung eines Lymphoms können die Folge einer Immunsuppression sein.

Sandimmune Weichgelatinekapseln (Cyclosporinkapseln, USP) und Sandimmune Oral Solution (Cyclosporinlösung zum Einnehmen, USP) weisen im Vergleich zu Neoral Softgelatinekapseln (Cyclosporinkapseln, USP) MODIFIZIERT und Neoral Oral Solution (Cyclosporinlösung zum Einnehmen, USP) MODIFIZIERT eine verringerte Bioverfügbarkeit auf .

Sandimmune und Neoral sind nicht bioäquivalent und können ohne ärztliche Aufsicht nicht austauschbar verwendet werden.

Es wurde festgestellt, dass die Absorption von Ciclosporin während der chronischen Verabreichung von Sandimmun-Weichgelatinekapseln und Lösung zum Einnehmen unregelmäßig war. Es wird empfohlen, bei Patienten, die Weichgelatinekapseln oder Lösung zum Einnehmen über einen längeren Zeitraum einnehmen, die Blutkonzentration von Ciclosporin in wiederholten Abständen zu überwachen und anschließend Dosisanpassungen vorzunehmen, um Toxizität aufgrund hoher Konzentrationen und eine mögliche Organabstoßung aufgrund geringer Absorption zu vermeiden von Cyclosporin. Dies ist bei Lebertransplantationen von besonderer Bedeutung. Zur Messung der Blutkonzentration von Ciclosporin werden zahlreiche Tests entwickelt. Der Vergleich der Konzentrationen in der veröffentlichten Literatur mit den Patientenkonzentrationen unter Verwendung aktueller Tests muss mit detaillierten Kenntnissen der verwendeten Testmethoden erfolgen (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG, Überwachung der Blutkonzentration).

Sandimmune Beschreibung

Cyclosporin, der Wirkstoff in Sandimmune (Cyclosporin), ist ein zyklisches Polypeptid-Immunsuppressivum, das aus 11 Aminosäuren besteht. Es wird von der Pilzart als Metabolit produziert Beauveria nivea.

Chemisch wird Cyclosporin als bezeichnet [R-[R*,R*-(E)]]-zyklisch(L-Alanyl-D-Alanyl-N-Methyl-L-leucyl-N-Methyl-L-leucyl-N-Methyl-L-valyl-3-hydroxy-N,4-Dimethyl-L-2-amino-6-octenoyl-L-α-amino-butyryl-N-Methylglycyl-N-Methyl-L-leucyl-L-valyl-N-Methyl-L-leucyl).

Sandimmun® Weiche Gelatinekapseln (Cyclosporin-Kapseln, USP) sind in den Stärken 25 mg und 100 mg erhältlich.

Jede 25-mg-Kapsel enthält:

Cyclosporin, USP……………………………………………………………………………………25 mg

Alkohol, USP dehydriert……………………………………………………………max. 12,7 Vol.-%

Jede 100-mg-Kapsel enthält:

Cyclosporin, USP………………………………………………………………………………….100 mg

Alkohol, USP dehydriert……………………………………………………………max. 12,7 Vol.-%

Inaktive Inhaltsstoffe: Maisöl, Gelatine, Eisenoxidrot, Linoleoylmakrogolglyceride, Sorbit und Titandioxid. Kann auch Glycerin enthalten. 100-mg-Kapseln können Eisenoxidgelb enthalten.

Sandimmun® Mündliche Lösung (Cyclosporin-Lösung zum Einnehmen, USP) ist in 50-ml-Flaschen erhältlich.

Jeder ml enthält:

Cyclosporin, USP………………………………………………………………………………….100 mg

Alkohol, Ph. Helv. …………………………………………………………………………12,5 Vol.-%

gelöst in einem Olivenöl, Ph. Helv./Labrafil M 1944 CS (polyoxyethylierte Ölsäureglyceride), Vehikel, das vor der oralen Verabreichung weiter mit Milch, Schokoladenmilch oder Orangensaft verdünnt werden muss.

Sandimmun® Injektion (Cyclosporin-Injektion, USP) ist in einer sterilen 5-ml-Ampulle zur intravenösen (IV) Verabreichung erhältlich.

Jeder ml enthält:

Cyclosporin, USP……………………………………………………………………………………50 mg

*Cremophor® EL (polyoxyethyliertes Rizinusöl)……………………………………………………..650 mg

Alkohol, Ph. Helv. …………………………………………………………………………32,9 Vol.-%

Stickstoff…………………………………………………………………………………………………….qs

die vor der Verwendung mit 0,9 % Natriumchlorid-Injektion oder 5 % Dextrose-Injektion weiter verdünnt werden muss.

Die chemische Struktur von Cyclosporin (auch bekannt als Cyclosporin A) ist

Sandimmune – Klinische Pharmakologie

Cyclosporin ist ein starkes Immunsuppressivum, das bei Tieren das Überleben allogener Transplantationen von Haut, Herz, Niere, Bauchspeicheldrüse, Knochenmark, Dünndarm und Lunge verlängert. Cyclosporin unterdrückt nachweislich einen Teil der humoralen Immunität und in größerem Ausmaß zellvermittelte Reaktionen wie Allotransplantatabstoßung, verzögerte Überempfindlichkeit, experimentelle allergische Enzephalomyelitis, Freund-Adjuvans-Arthritis und Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit bei vielen Tierarten Organe.

Beim Menschen wurden unter Verwendung von Ciclosporin erfolgreiche allogene Nieren-, Leber- und Herztransplantationen durchgeführt.

Der genaue Wirkmechanismus von Ciclosporin ist nicht bekannt. Experimentelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Wirksamkeit von Ciclosporin auf der spezifischen und reversiblen Hemmung immunkompetenter Lymphozyten im G. beruht0– oder G1-Phase des Zellzyklus. T-Lymphozyten werden bevorzugt gehemmt. Die T-Helferzelle ist das Hauptziel, obwohl auch die T-Suppressorzelle unterdrückt werden kann. Cyclosporin hemmt auch die Produktion und Freisetzung von Lymphokinen, einschließlich Interleukin-2 oder T-Zell-Wachstumsfaktor (TCGF).

Keine funktionellen Auswirkungen auf die Phagozytose (Veränderungen der Enzymsekretion nicht verändert, chemotaktische Migration von Granulozyten, Makrophagenmigration, Kohlenstoffclearance). in vivo) oder Tumorzellen (Wachstumsrate, Metastasierung) können bei Tieren nachgewiesen werden. Cyclosporin führt weder in Tiermodellen noch beim Menschen zu einer Unterdrückung des Knochenmarks.

Die Resorption von Ciclosporin aus dem Magen-Darm-Trakt ist unvollständig und unterschiedlich. Spitzenkonzentrationen (Cmax) in Blut und Plasma werden nach etwa 3,5 Stunden erreicht. Cmax und die Fläche unter der Plasma- oder Blutkonzentrations-/Zeitkurve (AUC) nimmt mit der verabreichten Dosis zu; für Blut ist die Beziehung zwischen 0 und 1400 mg krummlinig (parabolisch). Wie durch einen spezifischen Test bestimmt, Cmax beträgt ungefähr 1,0 ng/ml/mg Dosis für Plasma und 2,7 bis 1,4 ng/ml/mg Dosis für Blut (für niedrige bis hohe Dosen). Im Vergleich zu einer intravenösen Infusion beträgt die absolute Bioverfügbarkeit der Lösung zum Einnehmen etwa 30 %, basierend auf den Ergebnissen bei 2 Patienten. Die Bioverfügbarkeit von Sandimmune-Weichgelatinekapseln (Cyclosporin-Kapseln, USP) entspricht der von Sandimmune Oral Solution (Cyclosporin-Lösung zum Einnehmen, USP).

Cyclosporin verteilt sich weitgehend außerhalb des Blutvolumens. Im Blut ist die Verteilung konzentrationsabhängig. Ungefähr 33 bis 47 % befinden sich im Plasma, 4 bis 9 % in Lymphozyten, 5 bis 12 % in Granulozyten und 41 bis 58 % in Erythrozyten. Bei hohen Konzentrationen kommt es zu einer Sättigung der Aufnahme durch Leukozyten und Erythrozyten. Im Plasma sind etwa 90 % an Proteine, hauptsächlich Lipoproteine, gebunden.

Die Disposition von Ciclosporin aus dem Blut erfolgt zweiphasig mit einer terminalen Halbwertszeit von etwa 19 Stunden (Bereich 10 bis 27 Stunden). Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Galle, wobei nur 6 % der Dosis mit dem Urin ausgeschieden werden.

Cyclosporin wird umfassend metabolisiert, es gibt jedoch keinen wichtigen Stoffwechselweg. Nur 0,1 % der Dosis werden als unveränderter Wirkstoff mit dem Urin ausgeschieden. Von 15 im menschlichen Urin charakterisierten Metaboliten wurden 9 Strukturen zugeordnet. Die Hauptwege bestehen aus der Hydroxylierung des Cγ-Kohlenstoffs von zwei der Leucinreste, der Cη-Kohlenstoffhydroxylierung und der Bildung zyklischer Ether (mit Oxidation der Doppelbindung) in der Seitenkette der Aminosäure 3-Hydroxyl-N,4-Dimethyl-L-2-amino-6-octensäure und N-Demethylierung von N-Methylleucinreste. Die Hydrolyse der zyklischen Peptidkette oder die Konjugation der oben genannten Metaboliten scheinen keine wichtigen Biotransformationswege zu sein.

Spezifische Populationen

Nierenfunktionsstörung

In einer Studie, die an 4 Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 5 ml/min) durchgeführt wurde, führte eine intravenöse Infusion von 3,5 mg/kg Ciclosporin über 4 Stunden, verabreicht am Ende einer Hämodialysesitzung, zu einem mittleren Verteilungsvolumen (Vdss) von 3,49 l/kg und systemische Clearance (CL) von 0,369 l/h/kg. Diese systemische CL (0,369 l/h/kg) betrug etwa zwei Drittel der mittleren systemischen CL (0,56 l/h/kg) von Ciclosporin bei historischen Kontrollpersonen mit normaler Nierenfunktion. Bei 5 Lebertransplantationspatienten betrug die mittlere Clearance von Ciclosporin bei und ohne Hämodialyse 463 ml/min bzw. 398 ml/min. Weniger als 1 % der Cyclosporin-Dosis wurde im Dialysat wiedergefunden.

Leberfunktionsstörung

Cyclosporin wird weitgehend in der Leber metabolisiert. Da eine schwere Leberfunktionsstörung zu einer deutlich erhöhten Ciclosporin-Exposition führen kann, muss die Ciclosporin-Dosis bei diesen Patienten möglicherweise reduziert werden.

Indikationen und Verwendung für Sandimmune

Sandimmune (Cyclosporin) ist zur Prophylaxe der Organabstoßung bei allogenen Nieren-, Leber- und Herztransplantationen indiziert. Es ist immer zusammen mit Nebennierenkortikosteroiden anzuwenden. Das Medikament kann auch zur Behandlung chronischer Abstoßungsreaktionen bei Patienten eingesetzt werden, die zuvor mit anderen Immunsuppressiva behandelt wurden.

Aufgrund des Risikos einer Anaphylaxie sollte die Sandimmun-Injektion (Cyclosporin-Injektion, USP) Patienten vorbehalten bleiben, die nicht in der Lage sind, die Weichgelatinekapseln oder die Lösung zum Einnehmen einzunehmen.

Kontraindikationen

Die Sandimmun-Injektion (Cyclosporin-Injektion, USP) ist bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Sandimmune (Cyclosporin) und/oder Cremophor kontraindiziert® EL (polyoxyethyliertes Rizinusöl).

Warnungen

Nieren-, Leber- und Herztransplantation

Sandimmun (Cyclosporin) kann bei Anwendung in hohen Dosen Hepatotoxizität und Nephrotoxizität verursachen (siehe BOX-WARNUNG).

Nephrotoxizität

Es ist nicht ungewöhnlich, dass die Serumkreatinin- und BUN-Spiegel während der Sandimmun-Therapie (Cyclosporin) erhöht sind. Diese Erhöhungen bei Nierentransplantationspatienten weisen nicht unbedingt auf eine Abstoßung hin und jeder Patient muss vollständig untersucht werden, bevor eine Dosisanpassung eingeleitet wird.

Nephrotoxizität wurde in 25 % der Fälle von Nierentransplantationen, 38 % der Fälle von Herztransplantationen und 37 % der Fälle von Lebertransplantationen festgestellt. Eine leichte Nephrotoxizität wurde im Allgemeinen 2 bis 3 Monate nach der Transplantation festgestellt und bestand aus einem Stillstand der präoperativen Erhöhungen von BUN und Kreatinin im Bereich von 35 bis 45 mg/dl bzw. 2,0 bis 2,5 mg/dl. Diese Erhöhungen waren häufig eine Reaktion auf eine Dosisreduktion.

Eine deutlichere Nephrotoxizität wurde früh nach der Transplantation beobachtet und war durch einen rasch ansteigenden Harnstoff- und Kreatininspiegel gekennzeichnet. Da diese Ereignisse Abstoßungsepisoden ähneln, muss darauf geachtet werden, zwischen ihnen zu unterscheiden. Diese Form der Nephrotoxizität reagiert normalerweise auf eine Dosisreduktion von Sandimmun (Cyclosporin).

Obwohl keine spezifischen diagnostischen Kriterien gefunden wurden, die die Abstoßung eines Nierentransplantats zuverlässig von einer Arzneimitteltoxizität unterscheiden, wurde eine Reihe von Parametern signifikant mit dem einen oder anderen in Zusammenhang gebracht. Es ist jedoch zu beachten, dass bei bis zu 20 % der Patienten gleichzeitig Nephrotoxizität und Abstoßung auftreten können.

Ap < 0,05, Bp < 0,01, Cp < 0,001, Dp < 0,0001.
Nephrotoxizität vs. Abstoßung
Parameter Nephrotoxizität Ablehnung
Geschichte Spender > 50 Jahre alt oder blutdrucksenkend Antispender-Immunantwort
Längerer Erhalt der Nieren Patient erneut transplantieren
Verlängerte Anastomosezeit
Begleitende nephrotoxische Medikamente
Klinisch Oft > 6 Wochen nach der OperationB Oft < 4 Wochen nach der OperationB
Längere anfängliche Funktionsstörung
(akute tubuläre Nekrose)
Fieber > 37,5°C
Gewichtszunahme > 0,5 kg
Schwellung und Empfindlichkeit des Transplantats
Abnahme des täglichen Urinvolumens um > 500 ml (oder 50 %)
Labor CyA-Serumtalspiegel > 200 ng/ml CyA-Serumtalspiegel < 150 ng/ml
Allmählicher Anstieg von Cr (< 0,15 mg/dl/Tag)A Schneller Anstieg von Cr (> 0,3 mg/dL/Tag)A
Cr-Plateau < 25 % über dem Ausgangswert Cr > 25 % über dem Ausgangswert
BUN/Cr ≥ 20 BUN/Cr < 20
Biopsie Arteriolopathie (mediale HypertrophieA,
Hyalinose, knotige Ablagerungen, Intima
Verdickung, endotheliale Vakuolisierung,
fortschreitende Narbenbildung)
EndovaskulitisC (ProliferationA,
Arteriitis intimaBNekrose, Sklerose)
Tubularatrophie, isometrische Vakuolisierung,
vereinzelte Verkalkungen
Tubulitis mit ErythrozytenB und WBCB Abgüsse,
einige unregelmäßige Vakuolisierung
Minimales Ödem Interstitielles ÖdemC und BlutungenB
Leichte fokale InfiltrateC Diffuse mittelschwere bis schwere mononukleäre InfiltrateD
diffuse interstitielle Fibrose,
oft gestreifte Form
Glomerulitis (mononukleäre Zellen)C
Aspirationszytologie CyA-Ablagerungen in tubulären und
Endothelzellen
Entzündliches Infiltrat mit mononukleären Phagozyten,
Makrophagen, lymphoblastoide Zellen und
aktivierte T-Zellen
Feine isometrische Vakuolisierung von
röhrenförmige Zellen
Diese exprimieren stark HLA-DR-Antigene
Urinzytologie Röhrenzellen mit Vakuolisierung und
Granularisierung
Degenerative tubuläre Zellen, Plasmazellen und
Lymphozyturie > 20 % des Sediments
Manometrie Intrakapsulärer Druck < 40 mm HgB Intrakapsulärer Druck > 40 mm HgB
Ultraschall Unveränderte Querschnittsfläche des Transplantats Vergrößerung der Transplantatquerschnittsfläche
AP-Durchmesser ≥ Querdurchmesser
Magnetresonanz
Bilder
Normales Aussehen Verlust der ausgeprägten kortikomedullären Verbindung, Schwellung,
Die Bildintensität des Parachyms nähert sich diesem Wert
von Psoas, Verlust von Hilusfett
Radionuklid-Scan Normale oder allgemein verminderte Durchblutung Unregelmäßiger arterieller Fluss
Abnahme der tubulären Funktion Abnahme der Durchblutung > Abnahme der tubulären Funktion
(131 I-Hippuran) > Abnahme der Durchblutung
(99m Tc DTPA)
Erhöhte Aufnahme von mit Indium 111 markierten Blutplättchen bzw
Tc-99m in Kolloid
Therapie Reagiert auf verminderte Sandimmunität

(Cyclosporin)
Reagiert auf erhöhte Steroide oder
Antilymphozyten-Globulin

Eine Form der chronisch fortschreitenden Ciclosporin-assoziierten Nephrotoxizität ist durch eine fortlaufende Verschlechterung der Nierenfunktion und morphologische Veränderungen in den Nieren gekennzeichnet. Bei 5 bis 15 % der Transplantatempfänger kommt es trotz einer Verringerung oder Absetzung der Ciclosporin-Therapie nicht zu einer Verringerung des ansteigenden Serumkreatinins. Nierenbiopsien dieser Patienten zeigen eine interstitielle Fibrose mit tubulärer Atrophie. Darüber hinaus können toxische Tubulopathie, peritubuläre Kapillarstauung, Arteriolopathie und eine gestreifte Form der interstitiellen Fibrose mit tubulärer Atrophie vorliegen. Obwohl keine dieser morphologischen Veränderungen völlig spezifisch ist, erfordert eine histologische Diagnose einer chronisch fortschreitenden Ciclosporin-assoziierten Nephrotoxizität den Nachweis dieser Veränderungen.

Bei der Betrachtung der Entwicklung einer chronischen Nephrotoxizität ist es bemerkenswert, dass mehrere Autoren über einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten interstitieller Fibrose und höheren kumulativen Dosen oder anhaltend hohen zirkulierenden Talkonzentrationen von Cyclosporin berichtet haben. Dies gilt insbesondere in den ersten sechs Monaten nach der Transplantation, wenn die Dosierung tendenziell am höchsten ist und das Organ bei Nierenempfängern am anfälligsten für die toxischen Wirkungen von Ciclosporin zu sein scheint. Zu den weiteren Faktoren, die zur Entwicklung einer interstitiellen Fibrose bei diesen Patienten beitragen, gehören eine verlängerte Perfusionszeit, eine Warmischämiezeit sowie Episoden akuter Toxizität und akute und chronische Abstoßung. Die Reversibilität der interstitiellen Fibrose und ihr Zusammenhang mit der Nierenfunktion sind noch nicht geklärt.

Eine eingeschränkte Nierenfunktion erfordert jederzeit eine engmaschige Überwachung und eine häufige Dosisanpassung kann angezeigt sein. Bei Patienten mit anhaltend hohen BUN- und Kreatinin-Erhöhungen, die auf Dosisanpassungen nicht ansprechen, sollte ein Wechsel zu einer anderen immunsuppressiven Therapie in Betracht gezogen werden. Im Falle einer schweren und anhaltenden Abstoßung ist es besser, die Abstoßung und Entfernung des Nierentransplantats zuzulassen, als die Dosis von Sandimmun (Cyclosporin) auf ein sehr hohes Niveau zu erhöhen, um zu versuchen, die Abstoßung rückgängig zu machen.

Aufgrund der Möglichkeit einer additiven oder synergistischen Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Sandimmune mit anderen Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, Vorsicht geboten (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Arzneimittelwechselwirkungen).

Thrombotische Mikroangiopathie

Gelegentlich entwickelten Patienten ein Syndrom aus Thrombozytopenie und mikroangiopathischer hämolytischer Anämie, das zu einem Transplantatversagen führen kann. Die Vaskulopathie kann auch ohne Abstoßung auftreten und geht mit einem starken Blutplättchenverbrauch innerhalb des Transplantats einher, wie Studien zu mit Indium 111 markierten Blutplättchen zeigen. Weder die Pathogenese noch die Behandlung dieses Syndroms sind klar. Obwohl nach Reduzierung oder Absetzen von Sandimmun (Cyclosporin) und 1) der Verabreichung von Streptokinase und Heparin oder 2) Plasmapherese eine Besserung eingetreten ist, scheint dies von der Früherkennung durch Indium 111-markierte Thrombozytenscans abzuhängen (siehe NEBENWIRKUNGEN).

Hyperkaliämie

Bei einzelnen Patienten wurde gelegentlich eine erhebliche Hyperkaliämie (manchmal verbunden mit einer hyperchlorämischen metabolischen Azidose) und Hyperurikämie beobachtet.

Hepatotoxizität

Bei mit Ciclosporin behandelten Patienten wurden Fälle von Hepatotoxizität und Leberschädigung, einschließlich Cholestase, Gelbsucht, Hepatitis und Leberversagen, berichtet. Die meisten Berichte umfassten Patienten mit erheblichen Komorbiditäten, Grunderkrankungen und anderen Störfaktoren, einschließlich infektiöser Komplikationen und Komedikationen mit hepatotoxischem Potenzial. In einigen Fällen, vor allem bei Transplantationspatienten, wurde über tödliche Verläufe berichtet (siehe NEBENWIRKUNGEN, Erfahrungen nach der Markteinführung).

Bei Patienten, die in klinischen Studien mit Ciclosporin behandelt wurden, wurde über Hepatotoxizität berichtet, die sich normalerweise in einem Anstieg der Leberenzyme und des Bilirubins äußert: 4 % bei Nierentransplantationen, 7 % bei Herztransplantationen und 4 % bei Lebertransplantationen. Dies wurde normalerweise im ersten Monat der Therapie beobachtet, wenn hohe Dosen Sandimmun (Cyclosporin) angewendet wurden. Die Erhöhung der Chemie nahm normalerweise mit einer Verringerung der Dosierung ab.

Malignome

Wie bei Patienten, die andere Immunsuppressiva erhalten, besteht bei Patienten, die Sandimmune (Cyclosporin) erhalten, ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Lymphomen und anderen bösartigen Erkrankungen, insbesondere der Haut. Das erhöhte Risiko scheint eher mit der Intensität und Dauer der Immunsuppression als mit der Verwendung spezifischer Wirkstoffe zusammenzuhängen. Aufgrund der Gefahr einer Übersuppression des Immunsystems, die auch die Anfälligkeit für Infektionen erhöhen kann, sollte Sandimmune (Cyclosporin) nicht zusammen mit anderen Immunsuppressiva außer Nebennierenrinden-Kortikosteroiden verabreicht werden. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ciclosporin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva wurden nicht untersucht. Einige bösartige Erkrankungen können tödlich sein. Transplantationspatienten, die Ciclosporin erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für schwere Infektionen mit tödlichem Ausgang.

Schwere Infektionen

Patienten, die Immunsuppressiva, einschließlich Sandimmune, erhalten, haben ein erhöhtes Risiko, bakterielle, virale, Pilz- und Protozoeninfektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen, zu entwickeln. Diese Infektionen können schwerwiegende, auch tödliche Folgen haben (siehe WARNHINWEISE und NEBENWIRKUNGEN).

Polyomavirus-Infektionen

Bei Patienten, die Immunsuppressiva, einschließlich Sandimmune, erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen, einschließlich Polyomavirus-Infektionen. Polyomavirus-Infektionen bei Transplantationspatienten können schwerwiegende und manchmal tödliche Folgen haben. Dazu gehören Fälle von JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) und Polyomavirus-assoziierter Nephropathie (PVAN), insbesondere aufgrund einer BK-Virusinfektion, die bei Patienten beobachtet wurden, die Ciclosporin erhielten.

PVAN ist mit schwerwiegenden Folgen verbunden, einschließlich einer Verschlechterung der Nierenfunktion und eines Nierentransplantatverlusts. (siehe NEBENWIRKUNGEN, Erfahrungen nach der Markteinführung). Die Patientenüberwachung kann dabei helfen, Patienten mit einem PVAN-Risiko zu erkennen.

Fälle von PML wurden bei mit Sandimmun behandelten Patienten berichtet. PML, die manchmal tödlich verläuft, geht häufig mit Hemiparese, Apathie, Verwirrtheit, kognitiven Defiziten und Ataxie einher. Zu den Risikofaktoren für PML gehören die Behandlung mit immunsuppressiven Therapien und eine Beeinträchtigung der Immunfunktion. Bei immunsupprimierten Patienten sollten Ärzte PML in der Differenzialdiagnose berücksichtigen und bei Patienten, die über neurologische Symptome berichten, sollte die Konsultation eines Neurologen in Betracht gezogen werden, wenn dies klinisch angezeigt ist.

Bei Transplantationspatienten, die PML oder PVAN entwickeln, sollte über eine Reduzierung der Gesamtimmunsuppression nachgedacht werden. Allerdings kann eine verminderte Immunsuppression das Transplantat gefährden.

Neurotoxizität

Es gab Berichte über Krämpfe bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten, die Ciclosporin erhielten, insbesondere in Kombination mit hochdosiertem Methylprednisolon.

Enzephalopathie, einschließlich des posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES), wurde sowohl in Postmarketing-Berichten als auch in der Literatur beschrieben. Zu den Manifestationen zählen Bewusstseinsstörungen, Krämpfe, Sehstörungen (einschließlich Blindheit), Verlust der motorischen Funktion, Bewegungsstörungen und psychiatrische Störungen. In vielen Fällen wurden Veränderungen in der weißen Substanz mithilfe bildgebender Verfahren und pathologischer Proben festgestellt. Prädisponierende Faktoren wie Bluthochdruck, Hypomagnesiämie, Hypocholesterinämie, hochdosierte Kortikosteroide, hohe Cyclosporin-Blutkonzentrationen und Graft-versus-Host-Krankheit wurden in vielen, aber nicht allen gemeldeten Fällen festgestellt. Die Veränderungen waren in den meisten Fällen nach Absetzen von Ciclosporin reversibel, und in einigen Fällen wurde eine Besserung nach Dosisreduktion festgestellt. Es scheint, dass Patienten, die eine Lebertransplantation erhalten, anfälliger für eine Enzephalopathie sind als diejenigen, die eine Nierentransplantation erhalten. Eine weitere seltene Manifestation einer Cyclosporin-induzierten Neurotoxizität ist ein Papillenödem, einschließlich Papillenödem, mit möglicher Sehbeeinträchtigung als Folge einer gutartigen intrakraniellen Hypertonie.

Spezifische Hilfsstoffe

Anaphylaktische Reaktionen

In seltenen Fällen (ungefähr 1 von 1000) kam es bei Patienten, die eine Sandimmun-Injektion (Cyclosporin-Injektion, USP) erhielten, zu anaphylaktischen Reaktionen. Obwohl die genaue Ursache dieser Reaktionen unbekannt ist, wird angenommen, dass sie auf Cremophor EL (polyoxyethyliertes Rizinusöl) zurückzuführen ist, das als Vehikel für die intravenöse (IV) Formulierung verwendet wird. Diese Reaktionen können in einer Rötung des Gesichts und des oberen Brustkorbs sowie einem nicht kardiogenen Lungenödem mit akuter Atemnot, Atemnot, pfeifenden Atemgeräuschen, Blutdruckveränderungen und Tachykardie bestehen. Ein Patient verstarb nach Atemstillstand und Aspirationspneumonie. In einigen Fällen ließ die Reaktion nach Absetzen der Infusion nach.

Patienten, die eine Sandimmun-Injektion (Cyclosporin-Injektion, USP) erhalten, sollten mindestens in den ersten 30 Minuten nach Beginn der Infusion und danach in regelmäßigen Abständen unter kontinuierlicher Beobachtung stehen. Tritt eine Anaphylaxie auf, sollte die Infusion abgebrochen werden. Am Krankenbett sollte eine wässrige Adrenalinlösung 1:1000 sowie eine Sauerstoffquelle verfügbar sein.

Anaphylaktische Reaktionen wurden bei Weichgelatinekapseln oder Lösungen zum Einnehmen, denen Cremophor EL (polyoxyethyliertes Rizinusöl) fehlt, nicht berichtet. Tatsächlich wurden Patienten mit anaphylaktischen Reaktionen anschließend ohne Zwischenfälle mit den Weichgelatinekapseln oder der Lösung zum Einnehmen behandelt.

Alkohol (Ethanol)

Der Alkoholgehalt (Siehe Artikelbeschreibung) Bei der Gabe von Sandimmun an Patienten, bei denen der Alkoholkonsum vermieden oder minimiert werden sollte, z. B. schwangere oder stillende Frauen, bei Patienten mit Lebererkrankungen oder Epilepsie, bei alkoholabhängigen Patienten oder bei pädiatrischen Patienten, sollte die Anwendung von Sandimmun in Betracht gezogen werden. Bei einem Erwachsenen mit einem Gewicht von 70 kg würde die maximale tägliche orale Dosis etwa 1 Gramm Alkohol abgeben (siehe). BESCHREIBUNG für den Alkoholgehalt jeder Formulierung).

Bei der Anwendung von Sandimmune (Cyclosporin) zusammen mit nephrotoxischen Arzneimitteln ist Vorsicht geboten (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN).

Umstellung von Neoral auf Sandimmun

Da Sandimmune (Cyclosporin) nicht bioäquivalent zu Neoral ist, kann die Umstellung von Neoral auf Sandimmune (Cyclosporin) im Verhältnis 1:1 (mg/kg/Tag) zu einer niedrigeren Cyclosporin-Blutkonzentration führen. Die Umstellung von Neoral auf Sandimmun (Cyclosporin) sollte unter verstärkter Überwachung der Blutkonzentration erfolgen, um die Möglichkeit einer Unterdosierung zu vermeiden.

Vorsichtsmaßnahmen

Allgemein

Bei Patienten mit Malabsorption kann es schwierig sein, therapeutische Konzentrationen mit Sandimmun-Weichgelatinekapseln oder einer Lösung zum Einnehmen zu erreichen.

Hypertonie

Bluthochdruck ist eine häufige Nebenwirkung der Sandimmun-Therapie (Cyclosporin). (siehe NEBENWIRKUNGEN). Leichter oder mittelschwerer Bluthochdruck tritt häufiger auf als schwerer Bluthochdruck und die Inzidenz nimmt mit der Zeit ab. Möglicherweise ist eine blutdrucksenkende Therapie erforderlich. Die Kontrolle des Blutdrucks kann mit allen gängigen blutdrucksenkenden Mitteln erreicht werden. Da Ciclosporin jedoch eine Hyperkaliämie verursachen kann, sollten kaliumsparende Diuretika nicht verwendet werden. Während Kalziumantagonisten wirksame Mittel bei der Behandlung von Ciclosporin-assoziiertem Bluthochdruck sein können, ist Vorsicht geboten, da eine Störung des Ciclosporin-Metabolismus eine Dosisanpassung erforderlich machen kann (siehe Arzneimittelwechselwirkungen).

Impfung

Während der Behandlung mit Sandimmune (Cyclosporin) kann die Impfung weniger wirksam sein und die Verwendung abgeschwächter Lebendimpfstoffe sollte vermieden werden.

Informationen zur Patientenberatung

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass jede Änderung der Ciclosporin-Formulierung vorsichtig und nur unter ärztlicher Aufsicht erfolgen sollte, da dies eine Änderung der Dosierung erforderlich machen kann.

Patienten sollten über die Notwendigkeit wiederholter Labortests während der Einnahme des Arzneimittels informiert werden. Sie sollten sorgfältige Dosierungsanweisungen erhalten, über die möglichen Risiken während der Schwangerschaft informiert und über das erhöhte Risiko einer Neoplasie informiert werden.

Patienten, die Ciclosporin-Lösung zum Einnehmen mit der dazugehörigen Spritze zur Dosierungsmessung verwenden, sollten darauf hingewiesen werden, die Spritze weder vor noch nach der Anwendung zu spülen. Das Einbringen von Wasser in das Produkt auf irgendeine Weise führt zu Dosisschwankungen.

Cyclosporin kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Patienten sollten angewiesen werden, beim Fahren oder Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, wenn bei ihnen neurologische Störungen wie Verwirrtheit, Schläfrigkeit oder Schwindel auftreten, und dies mit ihrem Arzt zu besprechen (siehe WARNHINWEISE und NEBENWIRKUNGEN).

Labortests

Die Nieren- und Leberfunktionen sollten wiederholt durch Messung von BUN, Serumkreatinin, Serumbilirubin und Leberenzymen beurteilt werden.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

A. Wirkung von Arzneimitteln und anderen Wirkstoffen auf die Pharmakokinetik und/oder Sicherheit von Cyclosporin

Für alle unten aufgeführten Einzelmedikamente ist eine Wechselwirkung mit Ciclosporin nachgewiesen. Darüber hinaus kann die gleichzeitige Anwendung von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) mit Ciclosporin, insbesondere bei Dehydrierung, eine Nierenfunktionsstörung verstärken. Bei der Anwendung anderer Arzneimittel, die bekanntermaßen die Nierenfunktion beeinträchtigen, ist Vorsicht geboten (siehe WARNHINWEISE, Nephrotoxizität).

Medikamente, die eine Nierenfunktionsstörung verstärken können

Antibiotika Antineoplastisch Antimykotika Entzündungshemmende Medikamente Magen-Darm-Wirkstoffe Immunsuppressiva Andere Drogen
Ciprofloxacin Melphalan Amphotericin B Azapropazon Cimetidin Tacrolimus Fibrinsäurederivate
(z. B. Bezafibrat, Fenofibrat)
Gentamicin Ketoconazol Colchicin Ranitidin Methotrexat
Tobramycin Diclofenac
Trimethoprim
mit Sulfamethoxazol
Naproxen
Vancomycin Sulindac

Bei gleichzeitiger Anwendung eines Arzneimittels, das möglicherweise ein additives oder synergistisches Potenzial für eine Nierenschädigung mit Ciclosporin aufweist, sollte eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion (insbesondere des Serumkreatinins) durchgeführt werden. Wenn eine erhebliche Beeinträchtigung der Nierenfunktion auftritt, sollte eine Reduzierung der Dosierung von Ciclosporin und/oder des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels oder eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden.

Cyclosporin wird umfassend durch CYP 3A-Isoenzyme, insbesondere CYP3A4, metabolisiert und ist ein Substrat des Multidrug-Efflux-Transporters P-Glykoprotein. Es ist bekannt, dass verschiedene Wirkstoffe die Plasma- oder Vollblutkonzentrationen von Ciclosporin entweder erhöhen oder senken, üblicherweise durch Hemmung oder Induktion von CYP3A4 oder P-Glykoprotein-Transporter oder beidem. Verbindungen, die die Aufnahme von Cyclosporin verringern, wie z. B. Orlistat, sollten vermieden werden. Eine angemessene Dosisanpassung von Sandimmun (Cyclosporin) zum Erreichen der gewünschten Ciclosporin-Konzentrationen ist unerlässlich, wenn gleichzeitig Arzneimittel angewendet werden, die die Ciclosporin-Konzentration erheblich verändern (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG, Überwachung der Blutkonzentration).

1. Drogen, die Zunahme Cyclosporin-Konzentrationen

Kalziumkanalblocker Antimykotika Antibiotika Glukokortikoide Andere Drogen
Diltiazem Fluconazol Azithromycin Methylprednisolon Allopurinol
Nicardipin Itraconazol Clarithromycin Amiodaron
Verapamil Ketoconazol Erythromycin Bromocriptin
Voriconazol Quinupristin/
Dalfopristin
Colchicin
Danazol
Imatinib
Metoclopramid
Nefazodon
orale Kontrazeptiva

HIV-Protease-Inhibitoren

Es ist bekannt, dass die HIV-Proteaseinhibitoren (z. B. Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir) Cytochrom P-450 3A hemmen und daher möglicherweise die Konzentrationen von Cyclosporin erhöhen könnten. Es liegen jedoch keine formalen Studien zu dieser Wechselwirkung vor. Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel ist Vorsicht geboten.

Grapefruitsaft

Grapefruit und Grapefruitsaft beeinträchtigen den Stoffwechsel und erhöhen die Blutkonzentration von Ciclosporin. Daher sollten sie vermieden werden.

2. Medikamente/Nahrungsergänzungsmittel
Verringern Cyclosporin-Konzentrationen

Antibiotika Antikonvulsiva Andere Drogen / Nahrungsergänzungsmittel
Nafcillin Carbamazepin Bosentan Johanniskraut
Rifampin Oxcarbazepin Octreotid
Phenobarbital orlistat
Phenytoin Sulfinpyrazon
Terbinafin
Ticlopidin

Bosentan

Gleichzeitige Verabreichung von Bosentan (250 bis 1000 mg alle 12 Stunden, je nach Verträglichkeit) und Ciclosporin (300 mg alle 12 Stunden für 2 Tage, dann Dosierung, um eine C zu erreichenMindest von 200 bis 250 ng/ml) über 7 Tage bei gesunden Probanden führte zu einem Rückgang der mittleren dosisnormalisierten AUC, Cmax von Ciclosporinmaxund eine Talkonzentration von etwa 50 %, 30 % bzw. 60 % im Vergleich zur alleinigen Gabe von Ciclosporin (siehe auch Wirkung von Cyclosporin auf die Pharmakokinetik und/oder Sicherheit anderer Arzneimittel oder Wirkstoffe). Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin und Bosentan sollte vermieden werden.

Boceprevir

Die gleichzeitige Verabreichung von Boceprevir (800 mg dreimal täglich über 7 Tage) und Ciclosporin (100 mg Einzeldosis) bei gesunden Probanden führte zu einem Anstieg der mittleren AUC und Cmaxmax Die Dosis von Ciclosporin war etwa 2,7-fach bzw. 2-fach höher als bei alleiniger Gabe von Ciclosporin.

Telaprevir

Die gleichzeitige Anwendung von Telaprevir (750 mg alle 8 Stunden über 11 Tage) mit Ciclosporin (10 mg am Tag 8) bei gesunden Probanden führte zu einem Anstieg der mittleren dosisnormalisierten AUC und Cmaxmax Die Dosis von Ciclosporin war etwa 4,5-fach bzw. 1,3-fach höher als bei alleiniger Gabe von Ciclosporin (100 mg Einzeldosis).

Johanniskraut

Es liegen Berichte über eine schwerwiegende Arzneimittelwechselwirkung zwischen Ciclosporin und dem pflanzlichen Nahrungsergänzungsmittel Johanniskraut vor. Es wurde berichtet, dass diese Wechselwirkung zu einer deutlichen Verringerung der Blutkonzentration von Ciclosporin führt, was zu subtherapeutischen Spiegeln, Abstoßung transplantierter Organe und Transplantatverlust führt.

Rifabutin

Es ist bekannt, dass Rifabutin den Metabolismus anderer Arzneimittel erhöht, die über das Cytochrom-P-450-System metabolisiert werden. Die Wechselwirkung zwischen Rifabutin und Ciclosporin wurde nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung dieser beiden Arzneimittel ist Vorsicht geboten.

B. Wirkung von Cyclosporin auf die Pharmakokinetik und/oder Sicherheit anderer Arzneimittel oder Wirkstoffe

Cyclosporin ist ein Inhibitor von CYP3A4 und mehreren Medikamenten-Efflux-Transportern (z. B. P-Glykoprotein) und kann die Plasmakonzentrationen von Komedikationen erhöhen, die Substrate von CYP3A4, P-Glykoprotein oder organischen Anionentransportproteinen sind.

Cyclosporin kann die Clearance von Digoxin, Colchicin, Prednisolon, HMG-CoA-Reduktasehemmern (Statinen) und Aliskiren, Bosentan, Dabigatran, Repaglinid, NSAIDs, Sirolimus, Etoposid und anderen Arzneimitteln verringern.

Weitere Informationen und spezifische Empfehlungen finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen des anderen Arzneimittels. Die Entscheidung über die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin mit anderen Arzneimitteln oder Wirkstoffen sollte vom Gesundheitsdienstleister nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung getroffen werden.

Digoxin

Bei mehreren Patienten, die Digoxin einnahmen, wurde innerhalb weniger Tage nach Beginn der Behandlung mit Ciclosporin eine schwere Digitalis-Toxizität beobachtet. Wenn Digoxin gleichzeitig mit Ciclosporin angewendet wird, sollten die Digoxinkonzentrationen im Serum überwacht werden.

Colchicin

Es gibt Berichte über das Potenzial von Ciclosporin, die toxischen Wirkungen von Colchicin, wie Myopathie und Neuropathie, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, zu verstärken. Die gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin und Colchicin führt zu einem signifikanten Anstieg der Colchicin-Plasmakonzentrationen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und Ciclosporin wird eine Reduzierung der Colchicin-Dosis empfohlen.

HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren (Statine)

In der Literatur und nach der Markteinführung wurden Fälle von Myotoxizität, einschließlich Muskelschmerzen und -schwäche, Myositis und Rhabdomyolyse, bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin mit Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin und selten Fluvastatin berichtet. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Ciclosporin sollte die Dosierung dieser Statine gemäß den Empfehlungen auf dem Etikett reduziert werden. Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Myopathie oder bei Patienten mit Risikofaktoren, die zu einer schweren Nierenschädigung, einschließlich Nierenversagen als Folge einer Rhabdomyolyse, führen, muss die Statintherapie vorübergehend ausgesetzt oder abgesetzt werden.

Repaglinid

Cyclosporin kann die Plasmakonzentration von Repaglinid erhöhen und dadurch das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen. Bei 12 gesunden männlichen Probanden, die zwei Dosen einer 100-mg-Cyclosporin-Kapsel oral im Abstand von 12 Stunden zusammen mit einer Einzeldosis einer 0,25-mg-Repaglinid-Tablette (die Hälfte einer 0,5-mg-Tablette) oral 13 Stunden nach der Cyclosporin-Anfangsdosis erhielten, betrug der mittlere Repaglinid-Cmaxmax und AUC waren um das 1,8-fache (Bereich 0,6- bis 3,7-fach) bzw. 2,4-fach (Bereich 1,2- bis 5,3-fach) erhöht. Bei Patienten, die gleichzeitig Ciclosporin und Repaglinid einnehmen, ist eine engmaschige Überwachung des Blutzuckerspiegels ratsam.

Ambrisentan

Gleichzeitige Verabreichung von Ambrisentan (5 mg täglich) und Cyclosporin (100 bis 150 mg zweimal täglich anfänglich, dann Dosierung, um C zu erreichenMindest 150 bis 200 ng/ml) über 8 Tage führte bei gesunden Probanden zu einem mittleren Anstieg der AUC und Cmax von Ambrisentanmax um etwa das Zweifache bzw. das 1,5-Fache im Vergleich zu Ambrisentan allein. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ambrisentan und Ciclosporin sollte die Ambrisentan-Dosis nicht auf die empfohlene maximale Tagesdosis titriert werden.

Anthracyclin-Antibiotika

Hohe Dosen von Ciclosporin (z. B. bei einer intravenösen Anfangsdosis von 16 mg/kg/Tag) können bei Krebspatienten die Exposition gegenüber Anthrazyklin-Antibiotika (z. B. Doxorubicin, Mitoxantron, Daunorubicin) erhöhen.

Aliskiren

Cyclosporin verändert die Pharmakokinetik von Aliskiren, einem Substrat von P-Glykoprotein und CYP3A4. Bei 14 gesunden Probanden, die gleichzeitig Einzeldosen von Ciclosporin (200 mg) und reduzierter Dosis Aliskiren (75 mg) erhielten, betrug der mittlere Cmaxmax Die Dosis von Aliskiren war um etwa das 2,5-Fache (90 %-KI: 1,96 bis 3,17) und die mittlere AUC um etwa das 4,3-Fache (90 %-KI: 3,52 bis 5,21) erhöht, verglichen mit der alleinigen Einnahme von Aliskiren. Die gleichzeitige Verabreichung von Aliskiren mit Ciclosporin verlängerte die mittlere Aliskiren-Eliminationshalbwertszeit (26 Stunden gegenüber 43 bis 45 Stunden) und die Tmax (0,5 Stunden gegenüber 1,5 bis 2,0 Stunden). Die mittleren AUC und Cmax von Ciclosporin waren mit den in der Literatur angegebenen Werten vergleichbar. Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin und Aliskiren führte bei diesen Probanden auch zu einem Anstieg der Anzahl und/oder Intensität unerwünschter Ereignisse, hauptsächlich Kopfschmerzen, Hitzewallungen, Übelkeit, Erbrechen und Schläfrigkeit. Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin und Aliskiren wird nicht empfohlen.

Bosentan

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Bosentan und Ciclosporin zu einem zeitabhängigen mittleren Anstieg der dosisnormalisierten Bosentan-Talkonzentrationen (d. h. etwa um das 21-fache an Tag 1 und um das 2-fache an Tag 8 (Steady State)) im Vergleich zu Bosentan Allein als Einzeldosis am ersten Tag verabreicht (siehe auch Wirkung von Arzneimitteln und anderen Wirkstoffen auf die Pharmakokinetik und/oder Sicherheit von Cyclosporin). Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin und Bosentan sollte vermieden werden.

Dabigatran

Die Wirkung von Ciclosporin auf die Dabigatran-Konzentration wurde nicht offiziell untersucht. Die gleichzeitige Verabreichung von Dabigatran und Ciclosporin kann aufgrund der P-gp-hemmenden Wirkung von Ciclosporin zu erhöhten Dabigatran-Plasmakonzentrationen führen. Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin und Dabigatran sollte vermieden werden.

Kaliumsparende Diuretika

Cyclosporin sollte nicht zusammen mit kaliumsparenden Diuretika angewendet werden, da es zu einer Hyperkaliämie kommen kann. Vorsicht ist auch geboten, wenn Ciclosporin gleichzeitig mit kaliumsparenden Arzneimitteln (z. B. Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten) oder kaliumhaltigen Arzneimitteln verabreicht wird, sowie bei Patienten, die eine kaliumreiche Diät einhalten. In diesen Situationen ist eine Kontrolle des Kaliumspiegels ratsam.

Wechselwirkungen mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAID).

Der klinische Status und das Serumkreatinin sollten engmaschig überwacht werden, wenn Ciclosporin zusammen mit NSAIDs bei Patienten mit rheumatoider Arthritis angewendet wird (siehe WARNHINWEISE).

Es wurde über pharmakodynamische Wechselwirkungen zwischen Ciclosporin und sowohl Naproxen als auch Sulindac berichtet, da die gleichzeitige Anwendung mit einer additiven Verschlechterung der Nierenfunktion verbunden ist, wie durch festgestellt wurde 99mTc-Diethylentriaminpenta-Essigsäure (DTPA) und (P-Aminohippursäure) PAK-Clearance. Obwohl die gleichzeitige Verabreichung von Diclofenac die Blutkonzentration von Ciclosporin nicht beeinflusst, wurde sie mit einer ungefähren Verdoppelung der Diclofenac-Blutspiegel und gelegentlichen Berichten über eine reversible Abnahme der Nierenfunktion in Verbindung gebracht. Daher sollte die Diclofenac-Dosis am unteren Ende des therapeutischen Bereichs liegen.

Methotrexat-Wechselwirkung

Vorläufige Daten deuten darauf hin, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat und Ciclosporin bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (N = 20) die Konzentrationen (AUCs) von Methotrexat um etwa 30 % erhöht und die Konzentrationen (AUCs) seines Metaboliten, 7-Hydroxy-Methotrexat, um etwa 80 verringert wurden %. Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt. Die Cyclosporinkonzentrationen scheinen sich nicht verändert zu haben (N = 6).

Sirolimus

In Studien mit Sirolimus in Kombination mit Ciclosporin in voller Dosis wurden Erhöhungen des Serumkreatinins beobachtet. Dieser Effekt ist bei einer Reduzierung der Ciclosporin-Dosis häufig reversibel. Die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin erhöht den Blutspiegel von Sirolimus deutlich. Um einen Anstieg der Sirolimus-Blutkonzentrationen zu minimieren, wird empfohlen, Sirolimus 4 Stunden nach der Verabreichung von Ciclosporin zu verabreichen.

Nifedipin

Es wurde über häufige Zahnfleischhyperplasie berichtet, wenn Nifedipin gleichzeitig mit Ciclosporin verabreicht wurde. Die gleichzeitige Anwendung von Nifedipin sollte bei Patienten vermieden werden, bei denen sich als Nebenwirkung von Ciclosporin eine Zahnfleischhyperplasie entwickelt.

Methylprednisolon

Es wurde über Krämpfe berichtet, wenn hochdosiertes Methylprednisolon gleichzeitig mit Ciclosporin verabreicht wurde.

Andere immunsuppressive Medikamente und Wirkstoffe

Psoriasis-Patienten, die andere Immunsuppressiva oder eine Strahlentherapie (einschließlich PUVA und UVB) erhalten, sollten wegen der Möglichkeit einer übermäßigen Immunsuppression nicht gleichzeitig Ciclosporin erhalten.

Wechselwirkungen, die zu einem Rückgang anderer Arzneimittelspiegel führen

Cyclosporin hemmt den enterohepatischen Kreislauf von Mycophenolsäure (MPA). Die gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin und Mycophenolatmofetil oder Mycophenolat-Natrium bei Transplantationspatienten kann die mittlere MPA-Exposition im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva um 20–50 % verringern, was die Wirksamkeit von Mycophenolatmofetil oder Mycophenolat-Natrium verringern könnte. Überwachen Sie Patienten auf Veränderungen in der Wirksamkeit von Mycophenolatmofetil oder Mycophenolat-Natrium, wenn ihnen gleichzeitig Ciclosporin verabreicht wird.

C. Wirkung von Cyclosporin auf die Wirksamkeit von Lebendimpfstoffen

Während der Behandlung mit Ciclosporin kann die Impfung weniger wirksam sein. Der Einsatz von Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.

Für weitere Informationen zu Wechselwirkungen mit Cyclosporin-Medikamenten wenden Sie sich bitte an die Abteilung für medizinische Angelegenheiten von Novartis unter 1-888-NOW-NOVA (1-888-669-6682).

Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Cyclosporin ergab in geeigneten Testsystemen keine Hinweise auf mutagene oder teratogene Wirkungen. Nur bei Dosierungen, die für Muttertiere toxisch waren, wurden in Reproduktionsstudien an Ratten schädliche Wirkungen beobachtet (siehe Schwangerschaft).

Karzinogenitätsstudien wurden an männlichen und weiblichen Ratten und Mäusen durchgeführt. In der 78-wöchigen Studie an Mäusen wurden bei Dosen von 1, 4 und 16 mg/kg/Tag Hinweise auf einen statistisch signifikanten Trend für lymphatische Lymphome bei Frauen und die Inzidenz von hepatozellulären Karzinomen bei mittlerer Dosis (0,03-fach) gefunden Die maximal empfohlene Humandosis (MRHD), basierend auf der Körperoberfläche (BSA), überstieg bei Männern den Kontrollwert deutlich. In der 24-monatigen Rattenstudie, die mit 0,5, 2 und 8 mg/kg/Tag durchgeführt wurde, kam es deutlich zu Pankreas-Inselzelladenomen übertraf die Kontrollrate in der Niedrigdosisstufe (0,006-fache MRHD basierend auf BSA). Die hepatozellulären Karzinome und Pankreas-Inselzelladenome waren nicht dosisabhängig.

Cyclosporin erwies sich im Ames-Test, im V79-HGPRT-Test, im Mikronukleustest bei Mäusen und chinesischen Hamstern, in den Chromosomenaberrationstests im Knochenmark von chinesischen Hamstern, im Mouse-Dominant-Letal-Assay und bei der DNA-Reparatur nicht als mutagen/genotoxisch Test im Sperma behandelter Mäuse. Eine aktuelle Studie analysiert die Induktion des Schwesterchromatidaustauschs (SCE) durch Cyclosporin unter Verwendung menschlicher Lymphozyten in vitro gab Hinweise auf einen positiven Effekt (dh die Induktion von SCE) bei hohen Konzentrationen in diesem System.

In einer Fruchtbarkeitsstudie an Ratten wurden bei 15 mg/kg/Tag (0,2-fache MRHD basierend auf BSA) eine erhöhte perinatale Mortalität und eine beeinträchtigte postnatale Entwicklung von F1-Jungtieren beobachtet. Bei männlichen und weiblichen Ratten wurden bis zu 5 mg/kg/Tag (0,06-fache MRHD basierend auf BSA) keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit und Fortpflanzung beobachtet.

Eine erhöhte Inzidenz bösartiger Erkrankungen ist eine bekannte Komplikation der Immunsuppression bei Empfängern von Organtransplantaten. Die häufigsten Formen von Neoplasien sind das Non-Hodgkin-Lymphom und Karzinome der Haut. Das Risiko bösartiger Erkrankungen ist bei Ciclosporin-Empfängern höher als in der normalen, gesunden Bevölkerung, aber ähnlich wie bei Patienten, die andere immunsuppressive Therapien erhalten. Es wurde berichtet, dass eine Verringerung oder Unterbrechung der Immunsuppression zu einer Rückbildung der Läsionen führen kann.

Schwangerschaft

Schwangerschafts-Expositionsregister

Es gibt ein Schwangerschaftsexpositionsregister, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die während der Schwangerschaft Ciclosporin, einschließlich Sandimmun, ausgesetzt waren. Ermutigen Sie Frauen, die Sandimmune während der Schwangerschaft einnehmen, sich im Transplant Pregnancy Registry International (TPRI) anzumelden, indem Sie 1-877-955-8677 anrufen oder vorbeikommen

Risikoübersicht

Verfügbare Daten aus veröffentlichter Literatur, einschließlich des Transplant Pregnancy Registry International, Beobachtungskohortenstudien, fallkontrollierten Studien, Metaanalysen, Fallserien und Fallberichten, haben bei der jahrzehntelangen Anwendung von Ciclosporin in der Schwangerschaft kein arzneimittelbedingtes Risiko schwerwiegender Erkrankungen ergeben Geburtsfehler oder Fehlgeburten. Unerwünschte mütterliche oder fetale Folgen, einschließlich Bluthochdruck, Präeklampsie, Frühgeburt und niedriges Geburtsgewicht, sind bei Patienten, die mit Ciclosporin behandelt werden, erhöht. Patienten, die während der Schwangerschaft Ciclosporin erhalten, haben jedoch Grunderkrankungen und werden möglicherweise mit Begleitmedikamenten behandelt, die die Interpretierbarkeit dieser Ergebnisse einschränken (siehe Daten).

Studien zur embryofetalen Entwicklung (EFD) an Ratten und Kaninchen mit Ciclosporin haben eine embryofetale Toxizität bei Dosierungen unterhalb der auf der BSA basierenden MRHD gezeigt.

Der Alkoholgehalt von Sandimmune sollte bei der Verabreichung an schwangere Frauen berücksichtigt werden (siehe WARNHINWEISE, Besondere Hilfsstoffe).

Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebenen Bevölkerungsgruppen ist nicht bekannt. Bei allen Schwangerschaften besteht ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Geburtsverlust oder andere unerwünschte Folgen. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 % bis 4 % bzw. 15 % bis 20 %.

Daten

Menschliche Daten

Verfügbare Daten aus dem National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR), darunter 622 Schwangerschaften bei Nieren-, Leber- und Herztransplantatempfängerinnen, die während der Schwangerschaft Ciclosporin ausgesetzt waren, ergaben, dass die Gesamtrate schwerer Geburtsfehler, Lebendgeburtenraten und Fehlgeburtenraten mit der allgemeinen vergleichbar waren Bevölkerung. Bei Transplantatempfängern, die mit Ciclosporin behandelt werden, scheinen unerwünschte Folgen für Mutter und Fötus, einschließlich der Rate an Bluthochdruck, Präeklampsie, Frühgeburten und Säuglingen mit niedrigem Geburtsgewicht, im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung erhöht zu sein. Diese Patienten haben jedoch Grunderkrankungen, die die oben genannten Ergebnisse verfälschen.

Tierdaten

Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität bei Ratten und Kaninchen gezeigt.

Es liegen drei EFD-Studien (zwei orale und eine intravenöse) an Ratten vor. In zwei EFD-Studien wurde trächtigen Ratten vom 6. bis 15. Trächtigkeitstag (GD) oral entweder in Dosen von 10, 17, 30, 100 und 300 mg/kg/Tag oder 4, 10 und 25 mg/kg/Tag Ciclosporin verabreicht bzw. von GD 7 bis 17. Ab 30 mg/kg/Tag wurde eine maternale Toxizität beobachtet, die durch Mortalität, klinische Anzeichen einer Toxizität und eine beeinträchtigte Körpergewichtszunahme gekennzeichnet war. Cyclosporin wirkte embryo- und fetotoxisch, was durch eine erhöhte Embryonalsterblichkeit und ein verringertes fetales Gewicht zusammen mit Skelettretardierungen bei Ratten bei 25 mg/kg/Tag und mehr angezeigt wurde. Darüber hinaus wurde bei Feten bei 25 mg/kg/Tag ein Ventrikelseptumdefekt beobachtet. In der ersten Studie betrug der orale No-Observed-Effect-Level (NOEL) sowohl für Muttertiere als auch für Feten 17 mg/kg/Tag (0,2-fache MRHD basierend auf BSA). In der anderen oralen Studie betrug der NOEL für Muttertiere 10 bzw. 4 mg/kg/Tag (das 0,13- bzw. 0,05-fache der MRHD basierend auf der BSA). In der IV-EFD-Studie wurden Ratten vom GD 7 bis 17 3, 6 und 12 mg/kg/Tag Cyclosporin verabreicht. Bei 12 mg/kg/Tag wurde ein Anstieg des Verlusts nach der Implantation beobachtet; Bei Feten wurde bei ≥ 6 mg/kg/Tag ein ventrikulärer Septumdefekt beobachtet. Die intravenösen NOEL-Werte für Muttertiere und Föten lagen nach intravenöser Verabreichung bei 6 bzw. 3 mg/kg/Tag (unter der MRHD basierend auf BSA).

Bei Kaninchen wurde Ciclosporin vom GD 6 bis 18 in Dosierungen von 10, 30, 100 oder 300 mg/kg/Tag oral verabreicht. Bei 100 mg/kg/Tag und mehr kam es zu einer Verringerung der Körpergewichtszunahme bei Muttertieren und bei 300 mg /kg/Tag wurden Abtreibungen beobachtet. Bei 100 mg/kg/Tag und mehr wurden maternale Toxizität, embryofetotoxische Wirkung, die sich in einer erhöhten prä- und postnatalen Mortalität äußerte, verringertes fetales Gewicht sowie Skelettverzögerungen beobachtet. Der NOEL für Muttertiere und Feten betrug 30 mg/kg/Tag (das 1-fache der MRHD basierend auf der BSA).

In zwei veröffentlichten Forschungsstudien zeigten Kaninchen, die in der Gebärmutter Ciclosporin (10 mg/kg/Tag subkutan) ausgesetzt waren, bis zum Alter von 35 Wochen eine verringerte Anzahl von Nephronen, Nierenhypertrophie, systemische Hypertonie und fortschreitende Niereninsuffizienz. Diese Ergebnisse wurden bei anderen Arten nicht nachgewiesen und ihre Relevanz für den Menschen ist unbekannt.

In einer peri- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten wurde trächtigen Ratten vom 15. GD bis zum Ende der Laktation oral Ciclosporin (5, 15 oder 45 mg/kg/Tag) verabreicht. Bei 45 mg/kg/Tag (0,5-fache MRHD basierend auf BSA) wurden eine erhöhte prä- und postnatale Mortalität der Nachkommen und eine verringerte Körpergewichtszunahme der überlebenden Welpen beobachtet. Cyclosporin bis zu 15 mg/kg/Tag (0,2-fache MRHD basierend auf BSA) hatte keinen Einfluss auf die Schwangerschaft sowie die prä- und postnatale Entwicklung der Nachkommen.

Stillende Mutter

Cyclosporin und seine Metaboliten kommen nach oraler und intravenöser Verabreichung in der Muttermilch vor. Nachteilige Auswirkungen auf den gestillten Säugling wurden nicht berichtet. Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen des Arzneimittels auf die Milchproduktion vor. Der Alkoholgehalt von Sandimmune sollte bei der Anwendung bei stillenden Frauen berücksichtigt werden (siehe WARNHINWEISE, Besondere Hilfsstoffe). Stillenden Frauen wird empfohlen, während der Behandlung auf zusätzlichen Alkoholkonsum zu verzichten. Die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Sandimmune und möglichen nachteiligen Auswirkungen von Sandimmune oder der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.

Pädiatrische Verwendung

Obwohl bei Kindern keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien durchgeführt wurden, erhielten Patienten im Alter von nur 6 Monaten das Medikament ohne ungewöhnliche Nebenwirkungen.

Geriatrische Verwendung

Klinische Studien zu Sandimmune (Cyclosporin) umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob diese anders ansprechen als jüngere Patienten. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie von Begleiterkrankungen oder anderen medikamentösen Therapien widerspiegelt.

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die wichtigsten Nebenwirkungen der Sandimmun-Therapie (Cyclosporin) sind Nierenfunktionsstörung, Zittern, Hirsutismus, Bluthochdruck und Zahnfleischhyperplasie.

Hypertonie

Bluthochdruck, der normalerweise leicht bis mittelschwer ist, kann bei etwa 50 % der Patienten nach einer Nierentransplantation und bei den meisten Herztransplantationspatienten auftreten.

Glomeruläre Kapillarthrombose

Bei mit Ciclosporin behandelten Patienten wurde eine glomeruläre Kapillarthrombose festgestellt, die zu einem Transplantatversagen führen kann. Die pathologischen Veränderungen ähneln denen des hämolytisch-urämischen Syndroms und umfassen eine Thrombose des renalen Mikrogefäßsystems mit Thrombozyten-Fibrin-Thromben, die glomeruläre Kapillaren und afferente Arteriolen verschließen, mikroangiopathische hämolytische Anämie, Thrombozytopenie und eine verminderte Nierenfunktion. Ähnliche Ergebnisse wurden beobachtet, als andere Immunsuppressiva nach der Transplantation eingesetzt wurden.

Hypomagnesiämie

Bei einigen, aber nicht allen Patienten wurde über Hypomagnesiämie berichtet, die während der Ciclosporin-Therapie Krämpfe zeigten. Obwohl Studien zum Magnesiummangel bei normalen Probanden darauf hindeuten, dass Hypomagnesiämie mit neurologischen Störungen verbunden ist, scheinen mehrere Faktoren, darunter Bluthochdruck, hochdosiertes Methylprednisolon, Hypocholesterinämie und Nephrotoxizität im Zusammenhang mit hohen Plasmakonzentrationen von Ciclosporin, mit den neurologischen Manifestationen der Ciclosporin-Toxizität in Zusammenhang zu stehen .

Klinische Studien

Die folgenden Reaktionen traten bei 3 % oder mehr von 892 Patienten auf, die an klinischen Studien zu Nieren-, Herz- und Lebertransplantationen teilnahmen:

Zufällig Nierenpatienten Alles Sandimmun (Cyclosporin) Patienten
Sandimmun Azathioprin Niere Herz Leber
Körper System/ (N = 227) (N = 228) (N = 705) (N = 112) (N = 75)

Nebenwirkungen

% % % % %
Urogenital

Nierenfunktionsstörung

32 6 25 38 37
Herz-Kreislauf

Hypertonie

26 18 13 53 27

Krämpfe

4 < 1 2 < 1 0
Haut

Hirsutismus

21 < 1 21 28 45

Akne

6 8 2 2 1
Zentrales Nervensystem

Tremor

12 0 21 31 55

Krämpfe

3 1 1 4 5

Kopfschmerzen

2 < 1 2 15 4
Magen-Darm

Zahnfleischhyperplasie

4 0 9 5 16

Durchfall

3 < 1 3 4 8

Übelkeit/Erbrechen

2 < 1 4 10 4

Hepatotoxizität

< 1 < 1 4 7 4

Bauchschmerzen

< 1 0 < 1 7 0
Vegetatives Nervensystem

Parästhesie

3 0 1 2 1

Spülung

< 1 0 4 0 4
Hämatopoetisch

Leukopenie

2 19 < 1 6 0

Lymphom

< 1 0 1 6 1
Atemwege

Sinusitis

< 1 0 4 3 7
Verschiedenes

Gynäkomastie

< 1 0 < 1 4 3

Die folgenden Reaktionen traten bei 2 % oder weniger der Patienten auf: allergische Reaktionen, Anämie, Anorexie, Verwirrtheit, Konjunktivitis, Ödeme, Fieber, brüchige Fingernägel, Gastritis, Hörverlust, Schluckauf, Hyperglykämie, Muskelschmerzen, Magengeschwür, Thrombozytopenie, Tinnitus.

Die folgenden Reaktionen traten selten auf: Angst, Brustschmerzen, Verstopfung, Depression, Haarbruch, Hämaturie, Gelenkschmerzen, Lethargie, wunde Stellen im Mund, Myokardinfarkt, Nachtschweiß, Pankreatitis, Juckreiz, Schluckbeschwerden, Kribbeln, Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt, Sehstörungen, Schwäche, Gewichtsverlust.

Sandimmune (Cyclosporin) wurde vorübergehend abgesetzt und dann bei 18 weiteren Patienten wieder aufgenommen.
Nierentransplantationspatienten, bei denen die Therapie abgebrochen wurde
Randomisierte Patienten Alle Sandimmun-Patienten
Sandimmun Azathioprin
(N = 227) (N = 228) (N = 705)
Grund für die Einstellung % % %
Nierentoxizität 5.7 0 5.4
Infektion 0 0,4 0,9
Mangelnde Wirksamkeit 2.6 0,9 1.4
Akute tubuläre Nekrose 2.6 0 1,0
Lymphom/lymphoproliferative Erkrankung 0,4 0 0,3
Hypertonie 0 0 0,3
Hämatologische Anomalien 0 0,4 0
Andere 0 0 0,7

Bei Patienten, die immunsuppressive Therapien, einschließlich Ciclosporin und Ciclosporin-haltiger Therapien, erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko für Infektionen (virale, bakterielle, pilzliche und parasitäre). Es können sowohl generalisierte als auch lokalisierte Infektionen auftreten. Auch bereits bestehende Infektionen können sich verschlimmern. Es wurde über tödliche Folgen berichtet (siehe WARNHINWEISE).

*Einige Patienten erhielten auch ALG.
Infektiöse Komplikationen bei randomisierten Nierentransplantationspatienten
Sandimmunbehandlung Standardbehandlung*
(N = 227) (N = 228)
Komplikation % der Komplikationen % der Komplikationen
Septikämie 5.3 4.8
Abszesse 4.4 5.3
Systemische Pilzinfektion 2.2 3.9
Lokale Pilzinfektion 7.5 9.6
Cytomegalovirus 4.8 12.3
Andere Virusinfektionen 15.9 18.4
Harnwegsinfektion 21.1 20.2
Wund- und Hautinfektionen 7.0 10.1
Lungenentzündung 6.2 9.2

Cremophor® Es ist bekannt, dass EL (polyoxyethyliertes Rizinusöl) Hyperlipämie und elektrophoretische Störungen der Lipoproteine ​​verursacht. Diese Effekte sind nach Absetzen der Behandlung reversibel, stellen jedoch in der Regel keinen Grund dar, die Behandlung abzubrechen.

Postmarketing-Erfahrung

Hepatotoxizität

Fälle von Hepatotoxizität und Leberschäden, einschließlich Cholestase, Gelbsucht, Hepatitis und Leberversagen; Es wurde über schwerwiegende und/oder tödliche Folgen berichtet (siehe WARNHINWEISE, Hepatotoxizität).

Erhöhtes Infektionsrisiko

Fälle von JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML), manchmal tödlich; und Polyomavirus-assoziierte Nephropathie (PVAN), insbesondere BK-Virus, die zum Transplantatverlust führt, wurden berichtet (siehe WARNHINWEISE, Polyomavirus-Infektion).

Kopfschmerzen, einschließlich Migräne

Fälle von Migräne wurden gemeldet. In einigen Fällen war es den Patienten nicht möglich, die Behandlung mit Ciclosporin fortzusetzen. Die endgültige Entscheidung über den Abbruch der Behandlung sollte jedoch vom behandelnden Arzt nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung getroffen werden.

Schmerzen der unteren Extremitäten

Im Zusammenhang mit Ciclosporin wurde über vereinzelte Fälle von Schmerzen in den unteren Extremitäten berichtet. Schmerzen in den unteren Extremitäten wurden auch als Teil des Calcineurin-Inhibitor-induzierten Schmerzsyndroms (CIPS) festgestellt, wie in der Literatur beschrieben.

Überdosierung

Es liegen nur minimale Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Aufgrund der langsamen Absorption von Sandimmun-Weichgelatinekapseln oder Lösung zum Einnehmen sind erzwungenes Erbrechen und eine Magenspülung bis zu 2 Stunden nach der Verabreichung sinnvoll. Es kann zu vorübergehender Hepatotoxizität und Nephrotoxizität kommen, die nach Absetzen des Arzneimittels verschwinden sollte. Orale Dosen von Ciclosporin bis zu 10 g (etwa 150 mg/kg) wurden mit relativ geringen klinischen Folgen wie Erbrechen, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Tachykardie und bei einigen Patienten einer mittelschweren, reversiblen Beeinträchtigung der Nierenfunktion vertragen. Allerdings wurde über schwerwiegende Vergiftungssymptome nach versehentlicher parenteraler Überdosierung von Ciclosporin bei Frühgeborenen berichtet. In allen Fällen einer Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Maßnahmen und eine symptomatische Behandlung befolgt werden. Sandimmun (Cyclosporin) ist nicht in großem Maße dialysierbar und wird auch durch Aktivkohle-Hämoperfusion nicht gut beseitigt. Die mündliche LD50 beträgt 2329 mg/kg bei Mäusen, 1480 mg/kg bei Ratten und > 1000 mg/kg bei Kaninchen. Die intravenöse (IV) LD50 beträgt 148 mg/kg bei Mäusen, 104 mg/kg bei Ratten und 46 mg/kg bei Kaninchen.

Dosierung und Verabreichung von Sandimmune

Sandimmune-Weichgelatinekapseln (Cyclosporin-Kapseln, USP) und Sandimmune Oral Solution (Cyclosporin-Lösung zum Einnehmen, USP)

Sandimmune Weichgelatinekapseln (Cyclosporinkapseln, USP) und Sandimmune Oral Solution (Cyclosporinlösung zum Einnehmen, USP) weisen im Vergleich zu Neoral Softgelatinekapseln (Cyclosporinkapseln, USP) MODIFIZIERT und Neoral Oral Solution (Cyclosporinlösung zum Einnehmen, USP) MODIFIZIERT eine verringerte Bioverfügbarkeit auf . Sandimmune und Neoral sind nicht bioäquivalent und können ohne ärztliche Aufsicht nicht austauschbar verwendet werden.

Die anfängliche orale Dosis von Sandimmune (Cyclosporin) sollte 4 bis 12 Stunden vor der Transplantation als Einzeldosis von 15 mg/kg verabreicht werden. Obwohl in den meisten klinischen Studien eine tägliche Einzeldosis von 14 bis 18 mg/kg verwendet wurde, verwenden nur wenige Zentren weiterhin die höchste Dosis, wobei am meisten das untere Ende der Skala bevorzugt wird. Es besteht ein Trend zur Verwendung noch niedrigerer Anfangsdosen bei Nierentransplantationen im Bereich von 10 bis 14 mg/kg/Tag. Die anfängliche tägliche Einzeldosis wird postoperativ 1 bis 2 Wochen lang fortgesetzt und dann um 5 % pro Woche auf eine Erhaltungsdosis von 5 bis 10 mg/kg/Tag reduziert. Einige Zentren haben in ausgewählten Zentren die Erhaltungsdosis erfolgreich auf bis zu 3 mg/kg/Tag reduziert Nieren- Transplantationspatienten ohne erkennbaren Anstieg der Abstoßungsrate.

Siehe Überwachung der Blutkonzentration weiter unten.

Spezifische Populationen

Nierenfunktionsstörung

Cyclosporin wird nur minimal über die Nieren ausgeschieden und seine Pharmakokinetik scheint bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium, die routinemäßige Hämodialysebehandlungen erhalten, nicht wesentlich verändert zu sein (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE). Allerdings aufgrund seines nephrotoxischen Potenzials (siehe WARNHINWEISE)wird eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion empfohlen; Die Ciclosporin-Dosis sollte bei Bedarf reduziert werden (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMASSNAHMEN).

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung kann die Clearance von Ciclosporin deutlich verringert sein (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kann eine Dosisreduktion erforderlich sein, um die Blutkonzentration im empfohlenen Zielbereich zu halten (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMASSNAHMEN).

Pädiatrie

Bei pädiatrischer Anwendung kann die gleiche Dosis und das gleiche Dosierungsschema wie bei Erwachsenen angewendet werden, obwohl in mehreren Studien festgestellt wurde, dass Kinder höhere Dosen als bei Erwachsenen benötigten und tolerierten.

Eine ergänzende Therapie mit Nebennierenrinden-Kortikosteroiden wird empfohlen. Verschiedene, sich verjüngende Dosierungsschemata von Prednison scheinen ähnliche Ergebnisse zu erzielen. Ein auf dem Gewicht des Patienten basierender Dosierungsplan begann mit 2,0 mg/kg/Tag für die ersten 4 Tage und wurde nach 1 Woche auf 1,0 mg/kg/Tag, nach 2 Wochen auf 0,6 mg/kg/Tag und nach 2 Wochen auf 0,3 mg/kg/Tag reduziert 1 Monat und 0,15 mg/kg/Tag alle 2 Monate und danach als Erhaltungsdosis. Ein anderes Zentrum begann mit einer Anfangsdosis von 200 mg, die schrittweise um 40 mg/Tag reduziert wurde, bis 20 mg/Tag erreicht waren. Nach 2 Monaten bei dieser Dosis wurde eine weitere Reduzierung auf 10 mg/Tag vorgenommen. Anpassungen der Prednison-Dosierung müssen entsprechend der klinischen Situation vorgenommen werden.

Um Sandimmune Oral Solution (Cyclosporin-Lösung zum Einnehmen, USP) schmackhafter zu machen, kann die Lösung zum Einnehmen mit Milch, Schokoladenmilch oder Orangensaft verdünnt werden, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Patienten sollten einen häufigen Wechsel der Verdünnungsmittel vermeiden. Sandimmune Weichgelatinekapseln und Lösung zum Einnehmen sollten nach einem einheitlichen Zeitplan im Hinblick auf Tageszeit und Bezug zu den Mahlzeiten verabreicht werden.

Nehmen Sie die verschriebene Menge Sandimmun (Cyclosporin) nach Entfernen der Schutzhülle mit der mitgelieferten Dosierspritze aus dem Behälter und geben Sie die Lösung in ein Glas Milch, Schokoladenmilch oder Orangensaft. Gut umrühren und sofort trinken. Vor dem Trinken nicht stehen lassen. Verwenden Sie am besten ein Glasgefäß und spülen Sie es mit mehr Verdünnungsmittel aus, um sicherzustellen, dass die gesamte Dosis eingenommen wird. Nach Gebrauch die Dosierspritze wieder in die Schutzhülle stecken. Spülen Sie die Dosierspritze weder vor noch nach dem Gebrauch mit Wasser oder anderen Reinigungsmitteln aus. Wenn die Dosierspritze gereinigt werden muss, muss sie vor der Wiederverwendung vollständig trocken sein. Das Einbringen von Wasser in das Produkt auf irgendeine Weise führt zu Dosisschwankungen.

Sandimmune®-Injektion (Cyclosporin-Injektion, USP)

NUR ZUR INFUSION

Hinweis: Bei der Sandimmun-Injektion (Cyclosporin-Injektion, USP) sind anaphylaktische Reaktionen aufgetreten. Siehe WARNHINWEISE.

Patienten, die vor oder nach der Operation keine Sandimmun-Weichgelatinekapseln oder eine Lösung zum Einnehmen einnehmen können, können mit dem intravenösen (IV) Konzentrat behandelt werden. Die Sandimmun-Injektion (Cyclosporin-Injektion, USP) wird mit 1/3 der oralen Dosis verabreicht. Die Anfangsdosis der Sandimmun-Injektion (Cyclosporin-Injektion, USP) sollte 4 bis 12 Stunden vor der Transplantation als intravenöse Einzeldosis von 5 bis 6 mg/kg/Tag verabreicht werden. Diese tägliche Einzeldosis wird postoperativ fortgesetzt, bis der Patient die Weichgelatinekapseln oder die Lösung zum Einnehmen verträgt. Patienten sollten so bald wie möglich nach der Operation auf Sandimmune Weichgelatinekapseln oder Lösung zum Einnehmen umgestellt werden. Bei pädiatrischer Anwendung können die gleiche Dosis und das gleiche Dosierungsschema verwendet werden, obwohl möglicherweise höhere Dosen erforderlich sind.

Es ist eine ergänzende Steroidtherapie anzuwenden (siehe oben).

Unmittelbar vor der Anwendung sollte das intravenöse Konzentrat mit 1 ml Sandimmun-Injektion (Cyclosporin-Injektion, USP) in 20 ml bis 100 ml 0,9 %iger Natriumchlorid-Injektion oder 5 %iger Dextrose-Injektion verdünnt und in einer langsamen intravenösen Infusion über etwa 2 bis 6 Stunden verabreicht werden.

Verdünnte Infusionslösungen sollten nach 24 Stunden verworfen werden.

Der Cremophor® EL (polyoxyethyliertes Rizinusöl), das im Konzentrat zur intravenösen Infusion enthalten ist, kann zur Entfernung von Phthalat aus PVC führen.

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden, sofern Lösung und Behälter dies zulassen.

Überwachung der Blutkonzentration

Mehrere Studienzentren haben festgestellt, dass die Überwachung der Blutkonzentration von Ciclosporin bei der Patientenbehandlung nützlich ist. Obwohl noch keine festen Zusammenhänge festgestellt werden konnten, wurde die Dosierung bei einer Serie von 375 aufeinanderfolgenden Empfängern von Nierentransplantaten an Leichen angepasst, um spezifische 24-Stunden-Talkonzentrationen im Vollblut von 100 bis 200 ng/ml zu erreichen, die durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) bestimmt wurden ).

Von großer Bedeutung für die Blutkonzentrationsanalyse ist die Art des verwendeten Tests. Die oben genannten Konzentrationen sind spezifisch für das Stammmolekül Cyclosporin und korrelieren direkt mit den neuen monoklonalen spezifischen Radioimmunoassays (mRIA-sp). Es sind auch unspezifische Tests verfügbar, die das Ausgangsmolekül und verschiedene seiner Metaboliten nachweisen. In älteren Studien wurden bei Verwendung eines unspezifischen Assays häufig Konzentrationen angegeben, die etwa doppelt so hoch waren wie bei spezifischen Assays. Testergebnisse sind nicht austauschbar und ihre Verwendung sollte sich an der genehmigten Kennzeichnung orientieren. Wenn Plasmaproben verwendet werden, variieren die Konzentrationen mit der Temperatur zum Zeitpunkt der Trennung vom Vollblut. Die Plasmakonzentrationen können zwischen der Hälfte und einem Fünftel der Vollblutkonzentration liegen. Vollständige Anweisungen finden Sie auf der Etikettierung des jeweiligen Tests. Zusätzlich, Transplantationsverfahren (Juni 1990) enthält Positionspapiere und einen breiten Konsens, der auf der Konferenz „Cyclosporine-Therapeutic Drug Monitoring“ in diesem Jahr erzielt wurde. Die Überwachung der Blutkonzentration ist kein Ersatz für die Überwachung der Nierenfunktion oder Gewebebiopsien.

Wie wird Sandimmune geliefert?

Sandimmun® Weichgelatinekapseln (Cyclosporinkapseln, USP)

25 mg: Oval, rosa, mit der Marke „78/240“. Einzeldosispackungen mit 30 Kapseln,

3 Blisterkarten mit 10 Kapseln………………………………………………………….NDC 0078-0240-15

100 mg: Längliches, staubiges Rosa mit der Marke „78/241“. Einzeldosispackungen mit 30 Kapseln,

3 Blisterkarten mit 10 Kapseln………………………………………………………….NDC 0078-0241-15

Lagern und Ausgeben: Bei 20 °C bis 25 °C (68 °F bis 77 °F) lagern; Ausflüge erlaubt zwischen 15°C und 30°C (59°F und 86°F) [see USP Controlled Room Temperature].

Beim Öffnen des Einzeldosisbehälters kann ein Geruch wahrnehmbar sein, der sich jedoch kurz darauf verflüchtigt. Dieser Geruch beeinträchtigt die Qualität des Produkts nicht.

Sandimmun® Orale Lösung (Cyclosporin-Lösung zum Einnehmen, USP)

Lieferung in 50-ml-Flaschen mit 100 mg Cyclosporin pro ml NDC 0078-0110-22

Zur Dosierung wird eine Dosierspritze mitgeliefert.

Lagern und Ausgeben: Im Originalbehälter bei Temperaturen unter 30°C (86°F). Nicht im Kühlschrank aufbewahren. Vor Frost schützen. Nach dem Öffnen muss der Inhalt innerhalb von 2 Monaten verbraucht werden.

Sandimmun® Injektion (Cyclosporin-Injektion, USP)

ZUR INTRAVENÖSEN INFUSION

Lieferung als sterile 5-ml-Ampulle mit 50 mg Cyclosporin pro ml.

in Kartons mit 10 Ampullen………………………………………………………………..NDC 0078-0109-01

Lagern und Ausgeben: Bei Temperaturen unter 30 °C (86 °F). Vor Licht schützen.

NUR ZUR INFUSION

*Cremophor® ist die eingetragene Marke der BASF Aktiengesellschaft.

Vertrieben von:

Novartis Pharmaceuticals Corporation
East Hanover, New Jersey 07936

© Novartis

Überarbeitet: September 2023

T2023-72

HAUPTANZEIGEFELD

NDC 0078-0240-15

25 mg

30 WEICHE GELATINEKAPSELN

SANDIMMUNE® Weiche Gelatinekapseln

(Cyclosporin-Kapseln, USP)

Jede 25-mg-Kapsel enthält:

Cyclosporin, USP 25 mg

Alkohol, USP dehydriert max. 12,7 Vol.-%

Inaktive Inhaltsstoffe: Maisöl, Gelatine, Eisenoxidrot, Linoleoylmakrogolglyceride, Sorbit und Titandioxid. Kann auch Glycerin enthalten.

ACHTUNG: Sandimmun® (Cyclosporin-Kapseln, USP) ist

NICHT BIOÄquivalent zu Neoral® (Cyclosporin-Kapseln, USP) GEÄNDERT.

Ohne ärztliche Aufsicht NICHT austauschbar verwenden.

Dosierung:

Informationen zur Dosierung finden Sie in der Packungsbeilage.

Nur Rx

NOVARTIS

HAUPTANZEIGEFELD

NDC 0078-0241-15

100 mg

30 WEICHE GELATINEKAPSELN

SANDIMMUNE® Weiche Gelatinekapseln

(Cyclosporin-Kapseln, USP)

Jede 100-mg-Kapsel enthält:

Cyclosporin, USP 100 mg

Alkohol, USP dehydriert max. 12,7 Vol.-%

Inaktive Inhaltsstoffe: Maisöl, Gelatine, Eisenoxidrot, Linoleoylmakrogolglyceride, Sorbit und Titandioxid. Kann auch Glycerin oder Eisenoxidgelb enthalten.

ACHTUNG: Sandimmun® (Cyclosporin-Kapseln, USP) ist

NICHT BIOÄquivalent zu Neoral® (Cyclosporin-Kapseln, USP) GEÄNDERT.

Ohne ärztliche Aufsicht NICHT austauschbar verwenden.

Dosierung:

Informationen zur Dosierung finden Sie in der Packungsbeilage.

Nur Rx

NOVARTIS

HAUPTANZEIGEFELD

NDC 0078-0110-22

50 ml

SANDIMMUNE® Mündliche Lösung

(Cyclosporin-Lösung zum Einnehmen, USP)

100 mg/ml

ACHTUNG: Sandimmun® (Cyclosporin
Lösung zum Einnehmen, USP) ist NICHT BIÖQUIVALENT
nach Neoral® (Cyclosporin-Lösung zum Einnehmen, USP)
GEÄNDERT. NICHT austauschbar verwenden
ohne ärztliche Aufsicht.

Jeder ml enthält:

Cyclosporin, USP 100 mg

dehydrierter Alkohol, pH-Wert 12,5 %

Nur Rx

NOVARTIS

HAUPTANZEIGEFELD

NDC 0078-0109-01

Sandimmun® Injektion

(Cyclosporin-Injektion, USP)

Sterile Lösung nur zur intravenösen Infusion

Nur Rx

NUR ZUR INFUSION. VOR GEBRAUCH VERDÜNNEN.

250 mg (5 ml Ampulle)
10 Ampullen

NOVARTIS

SANDIMMUNE


Cyclosporin-Kapsel, flüssigkeitsgefüllt
Produktinformation
Produktart Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament Artikelcode (Quelle) NDC:0078-0240
Verwaltungsweg ORAL
Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit
Name der Zutat Basis der Stärke Stärke
CYCLOSPORIN (UNII: 83HN0GTJ6D) (CYCLOSPORIN – UNII:83HN0GTJ6D) CYCLOSPORIN 25 mg
Inaktive Zutaten
Name der Zutat Stärke
ALKOHOL (UNII: 3K9958V90M)
GELATINE (UNII: 2G86QN327L)
GLYCERIN (UNII: PDC6A3C0OX)
OLIVENÖL (UNII: 6UYK2W1W1E)
EISENOXID ROT (UNII: 1K09F3G675)
SORBIT (UNII: 506T60A25R)
TITANDIOXID (UNII: 15FIX9V2JP)
MAISÖL (UNII: 8470G57WFM)
RIZINUSÖL (UNII: D5340Y2I9G)
Produkteigenschaften
Farbe ROSA (rosa) Punktzahl keine Punktzahl
Form OVAL (länglich) Größe 11mm
Geschmack Impressum-Code 78;240
Enthält
Verpackung
# Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings
1 NDC:0078-0240-15 30 in 1 PAKET 02.03.1990
1 NDC:0078-0240-61 1-in-1-BLISTERPACKUNG; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt
Marketing-Information
Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings
NDA NDA050625 02.03.1990
SANDIMMUNE


Cyclosporin-Kapsel, flüssigkeitsgefüllt
Produktinformation
Produktart Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament Artikelcode (Quelle) NDC:0078-0241
Verwaltungsweg ORAL
Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit
Name der Zutat Basis der Stärke Stärke
CYCLOSPORIN (UNII: 83HN0GTJ6D) (CYCLOSPORIN – UNII:83HN0GTJ6D) CYCLOSPORIN 100 mg
Inaktive Zutaten
Name der Zutat Stärke
ALKOHOL (UNII: 3K9958V90M)
GELATINE (UNII: 2G86QN327L)
GLYCERIN (UNII: PDC6A3C0OX)
MAISÖL (UNII: 8470G57WFM)
EISENOXID ROT (UNII: 1K09F3G675)
SORBIT (UNII: 506T60A25R)
TITANDIOXID (UNII: 15FIX9V2JP)
RIZINUSÖL (UNII: D5340Y2I9G)
OLIVENÖL (UNII: 6UYK2W1W1E)
Produkteigenschaften
Farbe ROT (staubiges Rosa) Punktzahl keine Punktzahl
Form KAPSEL (länglich) Größe 25mm
Geschmack Impressum-Code 78;241
Enthält
Verpackung
# Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings
1 NDC:0078-0241-15 30 in 1 PAKET 02.03.1990
1 NDC:0078-0241-61 1-in-1-BLISTERPACKUNG; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt
Marketing-Information
Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings
NDA NDA050625 02.03.1990
SANDIMMUNE


Ciclosporin-Injektion
Produktinformation
Produktart Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament Artikelcode (Quelle) NDC:0078-0109
Verwaltungsweg INTRAVENÖS
Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit
Name der Zutat Basis der Stärke Stärke
CYCLOSPORIN (UNII: 83HN0GTJ6D) (CYCLOSPORIN – UNII:83HN0GTJ6D) CYCLOSPORIN 50 mg in 1 ml
Inaktive Zutaten
Name der Zutat Stärke
ALKOHOL (UNII: 3K9958V90M)
STICKSTOFF (UNII: N762921K75)
RIZINUSÖL (UNII: D5340Y2I9G) 650 mg in 1 ml
Verpackung
# Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings
1 NDC:0078-0109-01 10 in 1 BOX 14.11.1983
1 NDC:0078-0109-61 5 ml in 1 AMPULE; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt
Marketing-Information
Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings
NDA NDA050573 14.11.1983
SANDIMMUNE


Cyclosporin-Lösung
Produktinformation
Produktart Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament Artikelcode (Quelle) NDC:0078-0110
Verwaltungsweg ORAL
Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit
Name der Zutat Basis der Stärke Stärke
CYCLOSPORIN (UNII: 83HN0GTJ6D) (CYCLOSPORIN – UNII:83HN0GTJ6D) CYCLOSPORIN 100 mg in 1 ml
Inaktive Zutaten
Name der Zutat Stärke
ALKOHOL (UNII: 3K9958V90M)
OLIVENÖL (UNII: 6UYK2W1W1E)
Verpackung
# Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings
1 NDC:0078-0110-22 50 ml in 1 FLASCHE; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt 14.11.1983
Marketing-Information
Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings
NDA NDA050574 14.11.1983
Etikettierer – Novartis Pharmaceuticals Corporation (002147023)
  • Was ist der Unterschied zwischen Cequa und Restasis?

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